Uso terapéutico del cannabis: Indicaciones en oncología

Náuseas y vómitos secundarios a la quimioterapia antineoplásica

Fisiopatología

La náusea es una sensación desagradable en la que participan los centros nerviosos superiores. Se acompaña de alteraciones de la función del sistema parasimpático, como palidez, taquicardia, estasis gástrica, disminución del peristaltismo, incremento de la presión en el duodeno, y reflujo del contenido duodenal hacia el estómago [1]. El vómito es la evacuación del contenido gástrico en forma retrógrada desde el estómago hasta la boca, despué de la contracción forzada y sostenida de los músculos abdominales y la obertura del cardias. Tanto la náusea como el vómito se pueden desenadenar por estímulos sobre el tubo digestivo, el tronco cerebral o el sistema nervioso central (SNC), pero cada uno se produce por mecanismos diferentes y se les considera dos entidades independientes [2].

El reflejo del vómito está regulado por dos centros bulbares funcionalmente diferentes: el centro del vómito, situado en la formación reticular lateral y la zona gatillo quimioreceptora, localizada en el área posterior del suelo del IV ventrículo. El centro del vómito, que por sí mismo no es sensible a los fármacos, integra los estímulos procedentes del tubo digestivo, centros corticales, sistema vestibular laberíntico, núcleo del tracto solitario y la zona gatillo quimioreceptora, y desencadena el reflejo del vómito. La zona gatillo quimioreceptora puede ser activada por varias sustancias endógenas (serotonina, dopamina, acetilcolina) y fármacos (opiáceos, cisplatino) que acceden fácilmente al área posterior del suelo del IV ventrículo [2].

Las náuseas y los vómitos son efectos indeseados frecuentes del tratamiento citostático. Sin tratamiento antiemético [3], [4]. un 75% de los pacientes los presentan. Todos los síntomas disminuyen la calidad de vida de los pacientes que reciben quimioterapia, aunque es la náusea el efecto indeseado que los pacientes refieren como más estresante [5]. Otras complicaciones asociadas a las náuseas y los vómitos secundarios al tratamiento citostático son las rupturas esofágicas y trastornos hidroelectrolíticos y de la ingesta calórica, que pueden agravar la caquexia y la debilidad que suelen presentar estos pacientes [5], [6].

Las náuseas y los vómitos se clasifican, según el momento de aparición, en anticipatorios (antes o durante la administración del tratamiento), agudos (durante las primeras 24 h después de la administración del tratamiento) o tardíos (a partir de las 24 h posteriores a la administración del tratamiento) [7].

Las náuseas y los vómitos anticipatorios son una respuesta condicionada (se pueden desencadenar por estímulos asociados a la quimioterapia previa, como el lugar, el olor o la presencia de la enfermera)[8]. Las náuseas y los vómitos agudos se producen por la estimulación de receptores en el SNC o en el tubo digestivo por parte de un citostático, su metabolito o un neurotransmisor[7]. El mecanismo exacto por el que la quimioterapia puede producir náuseas y vómitos tardíos se desconoce.

Se han identificado factores de riesgo asociados a las náuseas y los vómitos por quimioterapia [9]. El más importante es el potencial emetógeno de la pauta de quimioterapia administrada. Otros factores asociados son: el sexo femenino, la talla baja y antecedentes de cinetosis o emesis gravídica. El antecedente de consumo de alcohol tendría por el contrario un efecto protector [9], [10]. Algunos autores consideran que la edad también sería un factor que predispondría a sufrir náuseas y vómitos, siendo los pacientes jóvenes más susceptibles de presentarlos [4]. Las náuseas y los vómitos anticipatorios se han asociado a un mal tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos y tardíos de pautas previas de quimioterapia [11], [12].

Tratamientos de referencia

La Sociedad Americana de Oncología (ASCO) recomienda tratamiento con inhibidores de la serotonina más corticoides en las náuseas y los vómitos agudos de los pacientes que reciben quimioterapia de alto riesgo emetógeno (incidencia de náuseas y vómitos de un 30-90% sin tratamiento antiemético). Para las náuseas y vómitos agudos en pacientes de riesgo intermedio (incidencia de náuseas y vómitos de un 10-30% sin tratamiento) recomienda corticoides. Para las pacientes de bajo riesgo (incidencia de menos de un 10% de náuseas y vómitos sin tratamiento) no recomienda tratamiento. Para las náuseas y los vómitos tardíos (incidencia de un 45-75% sin tratamiento), se recomienda metoclopramida más corticoides y para las náuseas y los vómitos anticipatorios (incidencia de un 40-65%), terapia conductual y benzodiacepinas [3], [13].

Antes de la comercialización de los inhibidores de la serotonina, los fármacos antidopaminérgicos como las ortopramidas (metoclopramida y cleboprida), las fenotiazinas (tietilperazina, clorpromazina, perfenazina y triflupromazina) y las butirofenonas (haloperidol, droperidol y domperidona) habían sido los antieméticos más utilizados en esta indicación [14]. Los inhibidores de la serotonina (ondansetrón, granisetrón, tropisetrón y dolasetrón) han mostrado una eficacia antiemética superior a la metoclopramida y la proclorperazina y un perfil de efectos adversos más favorable. Actualmente se consideran el tratamiento de elección. Se han evaluado sobre todo en pautas de quimioterapia altamente emetógenas que incluyen cisplatino, y en ensayos clínicos han dado lugar a un alivio completo de los vómitos agudos en un 50-70% de los pacientes. Esta proporción aumenta de un 70 a un 90% cuando se administran combinados con corticoides [14].

Durante el año 2003 se han aprobado dos antieméticos nuevos. El palonosetrón (Aloxi®, MGI Pharm) es un nuevo inhibidor de la serotonina que ha mostrado una eficacia superior al ondansetrón en pacientes que reciben quimioterapia moderadamente emetógena [15]. El aprepitant (Emend®, Merck) es un antagonista de la sustancia P que bloquea los receptores NK1 del centro del vómito. Ha mostrado una eficacia antiemética superior a placebo añadido al tratamiento de referencia (ondansetrón y dexametasona el primer día y dexametasona sola los tres días siguientes) en el control de los vómitos agudos y tardíos en pacientes que reciben quimioterapia con cisplatino. El beneficio sobre el control de las náuseas tardías no está tan claro [16], [13].

Mecanismo de acción antiemético y antinauseoso del cannabis y los cannabinoides

El mecanismo antiemético exacto del cannabis y sus derivados se desconoce. Se han propuesto varios mecanismos, algunos de los cuales implican una acción sobre los receptores cannabinoides y otros no. Los cannabinoides inhibien el vómito en modelos animales al unirse a los receptores CB1 del núcleo del tracto solitario[17]. También se ha visto que los agonistas cannabinoides inhiben la activación del receptor 5-HT3 en neuronas ganglionares de la rata [18]. Esto ha sugerido que aparte del mecanismo mediado por los receptores específicos, la inhibición de la transmisión serotoninérgica contribuiría al efecto antiemético de los cannabinoides. En un estudio experimental en 13 voluntarios sanos a los que se administró jarabe de ipecacuana, la marihuana inhalada con 8,4 y 16,9 mg de THC dio lugar a un efecto antinauseoso importante y un efecto antiemético moderado, ambos superiores al de placebo pero no al de 8 mg de ondansetrón [19]. No obstante, el tratamiento combinado con THC y ondansetrón a dosis infraterapéuticas suprimió completamente los vómitos y las náuseas en un model experimental en musarañas [20]. El CBD también ha mostrado efecto antiemético a dosis bajas y emético a dosis altas en el mismo modelo animal[20].

Tanto el CBD, que tiene muy poca afinidad para los receptores cannabinoides, como el THC y el HU-210 han mostrado efecto antinauseoso en modelos experimentales de náusea en ratas [21], [22], [23]. Estos estudios sugieren que el efecto antinauseoso y antiemético del cannabis estaría producido por mecanismos y cannabinoides de la planta diferentes y podría explicar por qué algunos pacientes refieren que el cannabis reduce mejor las náuseas que el THC solo por vía oral o sus derivados sintéticos, aunque no hay estudios rigurosos que lo confirmen.

Cannabis y cannabinoides en el tratamiento antiemético

Casos y series de pacientes

Durante los años ochenta algunos departamentos estatales de salud de Estados Unidos promovieron varios estudios abiertos con marihuana fumada cedida por el National Institute of Drug Abuse (NIDA). Estos estudios se realizaron en California, Georgia, Michigan, Nuevo México, Nueva York y Tennessee. Recientemente se han publicado los resúmenes de estos estudios en una revisa sobre el uso terapéutico del cannabis que aún no está indexada en el Pub Med Journal of Cannabis Therapeutics, (JCANT). Un 70 a 90% de los pacientes refirieron mejoría tanto de las náuseas como de los vómitos secundarios a varios tratamientos citostáticos (no especificados en el resumen) con marihuana fumada y con THC por vía oral. No obstante, la mayoría prefirieron la marihuana fumada al THC por vía oral [24]. Este hecho se podría explicar por las diferencias farmacocinéticas de las vías de administración. Por vía inhalada la absorción es rápida, los efectos empiezan en pocos minutos y es más fácil autodosificarse. Por vía oral la biodisponibilidad del THC es baja y variable entre los pacientes.

En otra serie de 74 pacientes con náuseas y vómitos que no habían respondido a otros antieméticos se examinó el efecto de la marihuana fumada. Un 78% (44) encontraron que la marihuana era moderadamente o muy efectiva para las náuseas y los vómitos, y un 22% (12) no apreciaron mejoría. De los 74 pacientes, 18 abandonaron el tratamiento porque encontraron la marihuana “demasiado fuerte” y prefirieron el THC por vía oral. Los efectos indeseados más frecuentes fueron sedación (88%) y mareo (39%). Un 78% de los pacientes que respondieron a la marihuana fumada tenían menos de 40 años y un 57% tenían experiencia previa con su uso [25].

Ensayos clínicos en los que se evalúa la eficacia antiemética de los cannabinoides

Con el fin de evaluar la eficacia antiemética y antinauseosa del cannabis y los cannabinoides, hemos realizado una búsqueda en las bases de datos PubMed i a la Cochrane Library utilizando varias combinaciones de los siguientes términos MeSH i text lliure: cannabis, cannabinoids, marihuana smoking, nabilone, levonantradol, vomiting, neoplasms, chemotherapy, clinical trial, random clinical trial i humans, desde el inicio de cada base de datos hasta abril de 2004. Hemos seleccionado los ensayos clínicos, con asignación aleatoria, comparativos con placebo y/o tratamiento activo, que evaluaran la eficacia antiemética y/o antinauseosa del cannabis y/o sus derivados como variable principal, en pacientes oncológicos sometidos a quimioterapia antineoplásica.

En julio de 2001 se publicó un metanálisis de ensayos clínicos realizados hasta agosto de 2000 sobre la eficacia del cannabis y derivados en el tratamiento de las náuseas y los vómitos secundarios a la quimioterapia antineoplásica [26]. Dado que los estudios identificados, seleccionados y evaluados en el metanálisis coinciden con los identificados y seleccionados en nuestra búsqueda y que no hemos encontrado nuevos ensayos clínicos publicados desde agosto de 2000 hasta abril de 2004, a continuación resumimos los resultados del metanálisis (véase la tabla 5).

Metanálisis

Extracción de los datos

Se recogió información sobre variables de calidad de los estudios, características de los pacientes, tratamientos de base, los cannabinoides evaluados y sus dosis, tratamientos de control, variables de eficacia, toxicidad y preferencia de los pacientes.

Para evaluar la calidad de los ensayos clínicos se utilizó la escala de 5 ítems de Jadad [27]. Se evaluaron la asignació aleatoria (1 punto), el doble ciego (1 punto) y la información sobre las retiradas (1 punto). Además, si la asignación aleatoria y el doble ciego se habían realizado correctamente, se añadía 1 punto para cada una de estas variables.

Las definiciones de eficacia variaron de un estudio a otro. Los autores del metanálisis consideraron como variable principal el alivio completo de las náuseas y/o de los vómitos durante las primeras 24 h posteriores a la administración de la quimioterapia. Las variables secundarias fueron la toxicidad y la preferencia de los pacientes al final del tratamiento.

Resultados

Estudios incluidos y excluidos

Se identificaron 198 publicaciones, de las que 51 fueron ensayos clínicos. Se excluyeron 21: 7 porque no se había medido la eficacia antiemética o antinauseosa como objetivo principal [28], [29], [30], [31], [32], [33], [34] 4 porque las indicaciones eran diferentes de la estudiada (radioterapia [35], [36] cirugía [37] y sida [38]); 5 (4 publicaciones) por falta de información relevante para el análisis o por problemas en el diseño, [39], [40], [41], %CITE{42},% y 5 publicaciones enteras o partes de ellas [42] porque presentaban información duplicada que ya aparecía en otros estudios [43], [44], [45], [46]

Características de los estudios

El análisis incluyó 30 ensayos clínicos con un total de 1.366 pacientes evaluables. La media del número de pacientes incluidos evaluables en los estudios fue de 46 (8 a 139). La mayoría de los estudios (83%) fueron cruzados y a doble ciego. La media de calidad de los estudios incluidos según la escala de Jadad fue de 4; diecisiete estudios puntuaron 4 puntos, ocho 3 puntos, dos 2 puntos, y tres 1 punto.

Tabla 5. Características de los estudios incluidos en el metanálisis [23]

PACIENTES, NEOPLASIAS QUIMIOTERAPICOS TT ACTIVO (n)/TT CONTROL (n)a JADb
Adultos, cáncer de mama. pulmón células pequeñas [47] Doxorrubicina, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina, etopósido Nabilona 2 mg x 2 (27)/proclorperazina 10 mg x 3 (30) 1/2/1
Niños de 3 a 18 anys, neoplasias diversas [48] Doxorrubicina, ciclofosfamida, fluorouracil, metotrexato, vincristina, etopósido Nabilona 1-4 mg (30)/proclorperazina 5-20 mg (30) 1/2/1
Adultos, sarcoma osteogénico [49] Dosis altas de metotrexato Dronabinol 40 mg/m2 (15)/placebo (15) 1/2/1
Adultos, neoplásias [50] Doxorrubicina i citoxáno Dronabinol 10 m/m2 x 4 (8)/placebo (8) 1/2/1
Adultos, tumores sólidos [51] Ciclofosfamida, mustina Dronabinol 12 mg/m2 x2 (35)/metoclopramida 4,5 mg/m2 (i.v.) (35)/tietilperazina 6,6 mg/m x3 (35) 1/2/0
Adultos, adenocarcinoma de ovario, tumor de células germinales [52] Doxorrubicina, cisplatino, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina Nabilona 1 mg x 5 (37)/metoclopramida 1 mg/kg x 5 (i.v.) (39) 1/2/0
Niños de 17 años, neoplásias diversas [53] Cisplatino, ciclofosfamida, vincristina Nabilona 1-3 mg (18)/domperidona 15-45 mg (18) 1/2/1
Adultos de 15 a 74 años, neoplásias diversas [54] Bleomicina, cisplatino, ciclofosfamida, vincristina Nabilona 2 mg x 2 (80)/proclorperazina 10 mg x 4 (80) 1/2/1
Adultos de 17 a 69 años, neoplásias diversas [42] Bleomicina, ciclofosfamida, vincristina Nabilona 2 mg x 2 (50)/placebo (50) 1/2/1
Adultos, media de edas 61 años, tumores gastrointestinales [55] Doxorrubicina, fluorouracil, metotrexato, vincristina Dronabinol 15 mg/m2 x 2 (38)/proclorperazina 10 mg x 2 (41)/placebo (37) 1/2/1
Mujeres, neoplásias ginecológicas [56] Doxorrubicina, cisplatino, ciclofosfamida Nabilona 1 mg x 3 (18)/clorpromazina 12,5 mg x 1-2 (i.v.) (18) 1/2/1
Adultos de 39 a 73 años, neoplásias diversas [57] Dosis altas de cisplatino Dronabinol 10 mg/m2 x 5 (15) /metoclopramida 10 mg/kg x 5 (i.v.) (15) 1/2/1
Adultos de 15 a 74 años, neoplásias diversas [58] Bleomicina, cisplatino, ciclofosfamida, vincristina Nabilona 2 mg x 3-4 (113)/proclorperazina 10 mg x 2 (113) 1/2/1
Adultos de 17 a 80 años, neoplásias diversas [59] Cisplatino, ciclofosfamida, fluorouracil, vincristina Levonantradol 0,5 mg x 3 (i.m.) (27)/levonantradol 0,75 mg x 3 (i.m.) (27)/levonantradol 1 mg x 3 (i.m.) (27)/clorpromazina 25 mg x 3 (i.m.) (27) 1/0/0
Adultos de 18 a 70 años, neoplásias diversas [60] Doxorrubicina, cisplatino, ciclofosfamida, vincristina Nabilona 2 mg x 2 (18)/proclorperazina 10 mg x 2 (18) 1/0/1
Adultos de 20 a 58 años, neoplásias diversas [61] Doxorrubicina, cisplatino Nabilona 2 mg x 2 (24)/placebo (24) 1/1/1
Adultos, limfoma Hodgkin o no Hodgkin [62] Vincristina, clormetina Dronabinol 10 mg/m2 x2 (11)/placebo (11) 1/2/0
Adultos de 20 a 68 años, neoplásias diversas [63] Cisplatino Dronabinol 10 mg/m2 x4 (17)/proclorperazina 10 mg x 4 (20)/dronabinol 10 mg/m2 x 4 + proclorperazina 10 mg x 4 (17) 1/1/1
Adultos, media de edad de 57 años, neoplásias diversas [64] Doxorrubicina, cisplatino, ciclofosfamida, vincristina, fluorouracil, metotrexato Nabilona 2 mg x 2 (36)/placebo (36) 1/1/0
Adultos de 18 a 69 años, neoplásias diversas [65] Doxorrubicina, cisplatino, ciclofosfamida, vincristina, fluorouracil Dronabinol 15 mg/m2 x 6 (36)/proclorperazina 10 mg x 6 (36) 1/0/0
Adultos, media de edad de 41-45 años, neoplásias diversas [66] Doxorrubicina, cisplatino Dronabinol 10 mg/m2 x 4 (37)/haloperidol 2 mg x 5 (36) 1/2/0
Adultos de 19 a 45 años, cáncer de testiculo [67] Doxorrubicina, cisplatina Nabilona 2 mg x 2 (20)/alizaprida 150 mg x 3 (20) 1/0/0
Adultos de 48 a 78 años, cáncer de pulmón [68] Doxorroubicina, cisplatino, ciclofosfamida, vincristina Nabilona 1 mg x 2 (24)/proclorperazina 7,5 mg x (24) 1/2/1
Adultos de 22 a 71 años, neoplásias diversas [69] Doxorrubicina, fluorouracil, ciclofosfamida Dronabinol 7 mg/m2 x 4 (55)/proclorperazina 7 mg/m2 x 4 (55)/placebo (55) 1/2/1
Adultos de 21 a 66 años, neoplásias diversas [70] Doxorrubicina, cisplatino Nabilona 1 mg x 3 (19) /domperidona 20 mg x 3 (19) 1/1/1
Adultos de 18 a 76 años, neoplásias diversas [71] Sin información Dronabinol 15 o 10 mg/m2 x 3 (20)/placebo (20) 1/2/1
Adultos y niños, de 9 a 70 años, neoplásias diversas [72] Cisplatino, ciclofosfamida, metotrexato Dronabinol 15 o 10 mg/m2 x 3 (73)/proclorperazina 10 mg x 3 (73) 1/2/1
Adultos de 19 a 65 años, neoplásias diversas [73] Cisplatino Nabilona 2 mg x 2 (37)/proclorperazina 10 mg x 2 (37) 1/1/1
Adultos de 18 a 82 años, neoplásias diversas [74] Diversos Dronabinol 7,5 a 12,5 mg x 2 (172) /proclorperazina 10 mg x 3 (181) 2/1/1
Adultos de 18 a 81 años, neoplásias diversas [75] Doxorrubicina, cisplatí Nabilona 2 mg x 2 (83)/placebo (88) 1/2/1

a Numero de pacientes; nabilona y dronabinol: siempre por vía oral; TT: tratamiento; (i.v.): intravenoso; (i.m.): intramuscular

b JAD: Puntación en la escala de Jadad (randomitzación doble ciego/retiradas) (ver el texto)

Características de los pacientes

La edad de los pacientes incluidos en los estudios fue de 3,5 a 81 años. Dos estudios fueron en población pediátrica [48], [53]. y uno en pacientes adultos y niños.73 El número medio de ciclos de quimioterapia evaluados fue de 2 (entre uno y seis ciclos). Los pacientes incluidos presentaban neoplasias diversas y recibían diferentes tipos de tratamientos citostáticos con potenciales emetógenos variables, la mayoría moderadamente o altamente emetógenos (véase la tabla 5). No todas las publicaciones daban información sobre el uso previo de cannabis; sólo en cinco se especificó el número de pacientes con este antecedente [49], [50], [72], [73], [74].

Cannabinoides evaluados

Los cannabinoides evaluados fueron nabilona por vía oral en 16 ensayos clínicos, dronabinol por vía oral en 13 y levonantradol por vía intramuscular en uno. Las dosis fueron variables. La dosis de nabilona más frecuentemente evaluada fue 4 mg al día por vía oral (1 a 8 mg). Las dosis de dronabinol fueron variables, de entre 15 i 90 mg/m2 al día repartidos entre dos y seis tomas [62], [63].Los autores del metanálisis no encontraron estudios que evaluaran la eficacia de la marihuana fumada en las náuseas y los vómitos inducidos por la quimioterapia, aunque en un estudio se utilizó como tratamiento de rescate [49].

Tratamiento de control

Los tratamientos de control más frecuentes fueron proclorperazina (12 ensayos) y placebo (10). Otros menos frecuentes fueron metoclopramida (4 ensayos), clorpromazina (2), domperidona (2), tietilperazina (1), haloperidol (1) y alizaprida (1).

Alivio completo de las náuseas o los vómitos

Los cannabinoides evaluados mostraron una eficacia antiemética y antinauseosa superior a la de placebo y a la de otros antieméticos de primera generación, como la proclorperazina o la metoclopramida (RR=1,38, intervalo de confianza [IC] del 95% de 1,18-1,62). El número de pacientes que deben ser tratados (NNT) para obtener un alivio completo de las náuseas fue de 6 y el NNT para el alivio completo de los vómitos fue de 8. En el subgrupo de pacientes tratados con quimioterapia moderadamente emetógena, el NNT para un alivio completo de las náuseas fue de 3 y el NNT para el alivio completo de los vómitos fue de 6. En los subgrupos tratados con quimioterapia altamente o poco emetógena, los cannabinoides no mostraron eficacia.

Efectos indeseados y preferencia de los pacientes

En los ensayos clínicos cruzados los pacientes manifestaron preferencia por los cannabinoides en ciclos posteriores de quimioterapia. Determinados efectos colaterales, clasificados por los autores como potencialmente beneficiosos, fueron más frecuentes en el grupo tratado con cannabinoides: sensación de estar bajo los efectos más o menos euforizantes del producto (NNT=3), sedación (NNT=5) y euforia (NNT=7). Otros efectos indeseados más molestos para los pacientes que fueron más frecuentes en el grupo tratado con cannabinoides fueron: vértigo (NNT=3), disforia o depresión (NNT=8), alucinaciones (NNT=17), paranoia (NNT=20) e hipotensión (NNT=7). En 19 ensayos clínicos las retiradas fueron más frecuentes en el grupo tratado con cannabinoides (11%) que en el de control (2%).

Otros estudios con cannabis

La realización de ensayos clínicos con cannabis inhalado es difícil por razones logísticas (en cuanto al suministro de marihuana), metodológicas (es díficil hacer el enmascaramiento) y legales (el uso de cannabis está penalizado en la mayoría de países europeos y estados de Estados Unidos). Sólo hemos identificado dos ensayos clínicos, uno de ellos sólo publicado como resumen, en los que se han utilizado cigarrillos de placebo de marihuana elaborados a partir de hierba de cannabis de la que se extrae previamente el THC [49], [76].

En uno de estos ensayos (cruzado, a doble ciego y controlado con placebo) en 20 pacientes, la marihuana fumada cada 4 h durante 24 h mostró una eficacia antiemética, medida según la preferencia de los pacientes, superior a la de placebo y similar a la de THC administrado por vía oral. Un 35% (7) de los pacientes prefirieron el THC para ciclos posteriores de quimioterapia, un 20% (4) prefirieron marihuana fumada y un 45% (9) se mostró indiferente (en 5 el tratamiento fue ineficaz y 4 no mostraron preferencias entre THC y marihuana). Los efectos indeseados fueron leves, aunque 7 pacientes presentaron alteraciones de la percepción [76].

En el otro ensayo clínico, cruzado, a doble ciego y comparado con placebo, en 15 pacientes que no habían respondido al dronabinol por vía oral, cigarrillos de marihuana con un contenido de 17,4 mg de THC inhalados cada 3 o 4 h durante los tres días posteriores a la quimioterapia mostraron una eficacia antiemética (medida como reducción de la frecuencia y la intensidad de las náuseas y los vómitos y del volumen del vómito) superior a la de los cigarrillos de placebo. La incidencia de náuseas y vómitos en el grupo que recibió placebo fue de 72% y en el grupo que recibió tratamiento activo se correlacionó con las concentraciones plasmáticas de THC. Un 44% y un 6% de los pacientes, repectivamente, presentaron náuseas y vómitos cuando las concentraciones plasmáticas de THC fueron de <5 ng/ml o >10 ng/ml, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas alcanzadas por vía oral fueron más variables que las alcanzadas por vía inhalada. No obstante, la mayoría de pacientes eran jóvenes (edad media de 24 años) y con experiencia previa de uso de cannabis [49].

Estos estudios presentan algunas limitaciones. El número de pacientes fue reducido, el doble ciego era poco fiable, y la variable principal analizada difirió de uno a otro. Todo ello dificulta extraer conclusiones. No obstante, los resultados sugieren que la marihuana fumada produciría una mejoría subjetiva superior a la de placebo y similar a la de THC por vía oral.

Lugar en terapéutica

El tratamiento de referencia de las náuseas y los vómitos secundarios a la quimioterapia antineoplásica no es del todo satisfactorio [77], [78].

En ensayos clínicos, entre un 10% y un 30% de los pacientes tratados con inhibidores de la serotonina siguen presentando vómitos a pesar del tratamiento y en un 50% las náuseas persisten [79]. Su eficacia disminuye a lo largo de los diferentes ciclos de quimioterapia y no han mostrado ventajas respecto a otros antieméticos en el tratamiento de las náuseas y los vómitos tardíos [78].Además, no han sido evaluados en las náuseas y los vómitos anticipatorios [14], [80], [81], [82].

La escasa información sobre su efectividad sugiere que la insatisfacción sería superior en la práctica clínica habitual, sobre todo en mujeres jóvenes con cáncer de mama que reciben quimioterapia moderadamente emetógena. En estas pacientes, las combinaciones de antieméticos no han sido bien estudiadas. No obstante, se acostumbran a recomendar los inhibidores de la serotonina asociados a corticoides [3].

En un estudio observacional en 692 mujeres (edad media de 51 años) con cáncer de mama tratadas con quimioterapia moderadamente emetógena (ciclofosfamida, doxorrubicina y 5-fluorouracilo), la efectividad de los inhibidores de la serotonina no fue superior a la de otros antieméticos (proclorperazina y tietilperazina) para aliviar las náuseas y los vómitos. De hecho, se registró un aumento de la duración de las náuseas en el grupo tratado con inhibidores de la serotonina [83].

En un estudio observacional en 1.413 pacientes se comparó la efectividad del tratamiento antiemético antes y después de la comercialización de los inhibidores de la serotonina. Aunque la introducción de estos fármacos se siguió de una reducción significativa de la frecuencia de los vómitos, también se observó un aumento significativo de la duración de las náuseas entre los pacientes tratados [84].

Otros estudios de efectividad sugieren cifras de incidencia de náuseas tardías de un 76% en pacientes que reciben profilaxis con ondansetrón y dexametasona [78].

De esto se desprende que se necesitan nuevas alternativas terapéuticas para aliviar sobre todo las náuseas de una proporción considerable de pacientes oncológicos que no responden a los tratamientos actualmente considerados de referencia.

En pacientes tratados con pautas de quimioterápicos moderadamente emetógenos, los cannabinoides (nabilona y dronabinol) tienen una eficacia antiemética superior a la de placebo y a la de otros antieméticos como metoclopramida y proclorperazina, con una tendencia a aliviar sobre todo las náuseas [26]. Para ciclos posteriores de quimioterapia, la mayoría de los pacientes prefieren cannabinoides aunque presentan más efectos indeseados. No obstante, algunos efectos colaterales (sedación, euforia y sensación de estar bajo los efectos más o menos euforizantes de los cannabinoides) en el contexto del paciente oncológico pueden ser considerados como beneficiosos.

Por otra parte, los usuarios de cannabis con finalidad terapéutica aseguran que la marihuana fumada reduce los vómitos y sobre todo las náuseas mejor que el THC solo (dronabinol) por vía oral, pero no hay estudios controlados que lo confirmen. Actualmente no se dispone de información rigurosa para evaluar la posible eficacia y el lugar en terapéutica del cannabis por vía inhalada o por otras vías. No obstante, los resultados de algunos ensayos clínicos juntamente con las observaciones en series de pacientes y numerosos casos anecdóticos %CITE{86} sugieren que la marihuana fumada produciría una mejoría subjetiva superior a la de placebo y similar a la de THC por vía oral.

El cannabis y los cannabinoides podrían constituir una alternativa terapéutica, como tratamiento adyuvante, en el 10 a 30% de los pacientes que siguen presentando vómitos agudos a pesar del tratamiento con antagonistas de la serotonina y corticoides, y en el 50% que siguen con náuseas. También pueden ser útiles en grupos determinados de pacientes oncológicos que reciben quimioterapia moderadamente emetógena y presentan factores de riesgo, como por ejemplo las mujeres con cáncer de mama, en las que la efectividad de los inhibidores de la serotonina no ha sido superior a la de otros antieméticos. Los efectos colaterales podrían limitar su uso, pero no son graves y en pacientes oncológicos es necesario valorar la relación beneficio-riesgo de forma individualizada y relativizar algunos de los efectos adversos.

La información disponible sobre la eficacia del cannabis fumado es más escasa. Esta vía debería reservarse como alternativa terapéutica para los pacientes en los que el efecto terapéutico superara los efectos perjudiciales del humo. La administración de extractos estandarizados por vías diferentes a la inhalada, como la sublingual o en supositorios, sería una alternativa terapéutica en los pacientes con náuseas y vómitos que no toleran la vía oral, y evitaría los efectos perjudiciales del humo.

Conclusiones

Las náuseas y los vómitos son efectos indeseados frecuentes del tratamiento citostático. Actualmente se considera que los inhibidores de la serotonina asociados a corticoides son el tratamiento de elección para los pacientes con náuseas y vómitos agudos secundarios a quimioterápicos de alto riesgo emetógeno que contienen cisplatino. La eficacia del tratamiento antiemético de las náuseas y los vómitos anticipatorios y tardíos, así como los de los pacientes con factores de riesgo que reciben quimioterapia moderadamente emetógena, no han sido tan bien estudiados. Las pruebas clínicas sobre las que se basan las recomendaciones de este grupo son escasas y presentan limitaciones metodológicas.

En el tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos secundarios a pautas de quimioterapia moderadamente emetógenas, los cannabinoides (nabilona y dronabinol) han mostrado una eficacia antiemética superior a la de placebo y la de otros antieméticos como la metoclopramida y la proclorperazina, con una tendencia a aliviar sobre todo las náuseas. No obstante, los ensayos clínicos presentan limitaciones metodológicas, sobre todo en cuanto a la heterogeneidad de las neoplasias estudiadas y los quimioterápicos utilizados, los cannabinoides y dosis utilizadas y los efectos indeseados específicos de los cannabinoides que pueden haber afectado al enmascaramiento.

La nabilona y el dronabinol son fármacos autorizados en varios países para la prevención de las náuseas y los vómitos secundarios a quimioterapia que no han respondido a los tratamientos antieméticos de referencia. La nabilona está disponible en España como medicación extranjera a través de los servicios hospitalarios de farmacia.

Por otra parte, el sistema endocannabinoide se ha relacionado con la fisiopatología de las náuseas y los vómitos. Estudios en animales sugieren que el cannabidiol tiene efecto antinauseoso por sí mismo. Los efectos antinauseoso y antiemético del cannabis estarían producidos por cannabinoides de la planta y por mecanismos diferentes, y ésto podría explicar por qué algunos pacientes refieren que el cannabis reduce mejor las náuseas que el THC o sus derivados sintéticos por vía oral, aunque no hay estudios rigurosos que lo confirmen.

La eficacia de los cannabinoides no ha sido comparada con la de los inhibidores de la serotonina. De hecho, estos estudios serían difíciles de justificar éticamente en el tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos, en los que los inhibidores de la serotonina han mostrado una buena eficacia. No obstante, los diferentes mecanismos de acción antiemética y antinauseosa de ambos tratamientos justificaría la realización de ensayos clínicos que evaluaran la eficacia de ambos tratamientos administrados conjuntamente.

No hay ensayos clínicos, metodológicamente correctos, que evalúen la eficacia antiemética del cannabis en el tratamiento de las náuseas y los vómitos secundarios a quimioterapia, ni tampoco hay actualmente estudios en curso. Por otra parte, la realización de estos estudios es difícil por razones logísticas, metodológicas y legales. No obstante, la larga series de casos publicados y los resultados de algunos ensayos clínicos sugieren que el cannabis por vía inhalada tiene efecto antinauseoso y antiemético superior al del placebo, sobre todo en pacientes jóvenes y con experiencia de uso de cannabis, probablemente porque lo toleran mejor.

Vías de administración diferentes a la inhalatoria fumando evitarían los efectos perjudiciales del humo y al mismo tiempo mejorarían la baja biodisponibilidad de la administración por vía oral. Se precisan ensayos clínicos en fase I y II de investigación de dosis con extractos de cannabis administrados por vía rectal, sublingual, transdérmica y en aerosol.

También se precisan ensayos clínicos en fase III con un número suficiente de pacientes que evalúen la eficacia antiemética y antinauseosa del cannabis y los cannabinoides (nabilona y dronabinol) añadidos al tratamiento de referencia en los pacientes con náuseas y vómitos resistentes a los tratamientos estándar. Estos estudios deberían evaluar por separado las náuseas y los vómitos anticipatorios, agudos y tardíos, y también deberían incluir variables de calidad de vida.

Actualmente no hay estudios en curso que evalúen la eficacia antiemética de extractos de cannabis. Mientras no dispongamos de más información, la marihuana por vía oral o fumada (en los pacientes que no toleran la ingesta) podría constituir una alternativa en pacientes seleccionados. No obstante, deben tenerse en cuenta las limitaciones éticas que puede tener el médico a la hora de recomendar la administración de un producto fumado, así como la falta de información disponible sobre la dosis mínima eficaz que debe recomendar.

Hasta que no se disponga de más pruebas clínicas, las recomendaciones deberían individualizarse para cada paciente. La autodosificación, empezando con dosis mínimas del producto y ajustándolas en función de los efectos indeseados, sería una pauta de administración posible en estos pacientes.

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Darrera revisió: 28 Sep 2006 - 12:13
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