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Categoría: Toxicidad
En el último número del boletín alemán Arznei-telegramm, se presenta un caso de hepatototoxicidad en una paciente tratada con pregabalina (Arznei-telegramm 2014;45:44).

Aunque en la ficha técnica se describe el aumento de transaminasas como un efecto adverso poco frecuente, también se han publicado algunos casos de hepatotoxicidad en pacientes tratados.

 

Categoría: Toxicidad
El daclizumab es un anticuerpo monoclonal de administración parenteral recientemente autorizado para el tratamiento de la esclerosis múltiple (Drug Ther Bull 2017;55:18-21). Se ha asociado a un aumento del riesgo de infección, alteraciones hepáticas y reacciones cutáneas; estos riesgos requieren una vigilancia y seguimiento cuidadosos (noticia febrero 2017).

La EMA está revisando la toxicidad del daclizumab, a raíz de algunos casos de hepatotoxicidad grave, incluso mortales. En los próximos meses, se esperan nuevas medidas por parte de las agencias reguladoras con el fin de minimizar el riesgo (arznei-telegramm 2017;48:64).

 

Categoría: Toxicidad
La FDA ha alertado de casos graves de hepatotoxicidad grave asociados al uso de dronedarona (Multaq).

La dronedarona es un antiarrítmico comercializado para el tratamiento de la fibrilación auricular. Tiene una estructura similar a la amiodarona, sin las moléculas de yodo y con un grupo metilsulfonamida. La ausencia de las moléculas de yodo intenta evitar los riesgos de toxicidad sobre el tiroides, y el grupo metilsulfonamida pretende reducir la liposolubilidad y minimizar los efectos neurotóxicos (Drug Ther Bull 2010;48:126-8). En un ensayo comparativo con amiodarona se mostró menos eficaz. Puede producir efectos arritmogénicos, digestivos y alteraciones cutáneas, y se han descrito aumento de la creatinina y algunos casos de insuficiencia renal. No se conocen los efectos a largo plazo, sobre todo fibrosis pulmonar (Rev Prescrire 2010;30: 90-4).

La notificación de casos graves de hepatotoxicidad, incluidos dos que requirieron trasplante hepático, ha motivado la inclusión de este riesgo en la ficha técnica de la dronedarona. Aunque la complicación es rara, se recomienda vigilar las enzimas hepáticas, sobre todo durante los primeros seis meses de tratamiento.

 

Destacamos algunos artículos de reciente publicación, cuyos comentarios pueden consultar en la base de datos SIETES:

  • Una actualización de la guía escocesa sobre prevención y tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa (SIGN, diciembre 2010).
  • Un boletín sobre el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (Bol Ter Andal 2010;26(4):14).
  • Sobre dos casos de hepatotoxicidad asociado al uso de paracetamol a la dosis máxima recomendada en adultos (BMJ 2010;341:c6764).
  • Un artículo de revisión sobre la nanomedicina (NEJM 2010;363:2434-43).

 

Destacamos algunos artículos de reciente publicación:


  • El NICE publica una nueva guía sobre diagnóstico y tratamiento de la enfermedad arterial periférica (NICE, agosto 2012).
  • El uso de moxifloxacina o de levofloxacina se asocia a un aumento de riesgo de hepatotoxicidad en pacientes de edad avanzada, según los resultados de un estudio observacional canadiense (CMAJ 2012, 13 de agosto).
  • La rifaximina no se recomienda en Escocia para el tratamiento de la diarrea del viajero que no se acompaña de fiebre, diarrea sanguinolenta, ocho o más deposiciones diarreicas en las últimas 24 h o con sangre oculta o leucocitos en heces (Scottish Medicines Consortium).
  • Una sentencia judicial permite que los médicos alemanes acepten dinero de las compañías farmacéuticas (Lancet 2012;380:551).

 

Categoría: Toxicidad
Se ha anunciado la suspensión de comercialización del sitaxentán (Thelin), un fármaco para la hipertensión arterial pulmonar, debido a dos casos de hepatotoxicidad mortales (Nota informativa AGEMED, 10 diciembre). El laboratorio fabricante, Pfizer, también ha decidido suspender todos los ensayos clínicos en curso.

El sitaxentán es un vasodilatador antagonista potente y selectivo de los receptores de la endotelina A. Se autorizó como medicamento huérfano en 2007 para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar de clase funcional III (PAM 2008;32:3-7). La hipertensión pulmonar es una enfermedad rara, pero grave, con pocas alternativas y difícil tratamiento (Eur Heart J 2009;30:394-403). Se había sugerido que el sitaxentán era menos hepatotóxico que el bosentán, un antagonista no específico de los receptores de la endotelina A y B. Sin embargo, el uso de sitaxentán se había asociado a alteración hepática y desde su comercialización estaba contraindicado en pacientes con disfunción hepática o con elevación de transaminasas (Informe sitaxentán, febrero 2008)

La decisión de retirada por parte del laboratorio fabricante se ha basado en una revisión de nuevos datos de seguridad procedentes de ensayos clínicos y de casos postcomercialización. Según el laboratorio, aunque la toxicidad hepática es un efecto conocido de este grupo de fármacos, se ha observado un riesgo de hepatotoxicidad de tipo idiosincrático potencialmente grave. Dado que se dispone de alternativas, ha considerado que la relación beneficio-riesgo del sitaxentán es desfavorable en los pacientes con hipertensión pulmonar.

Se recomienda no iniciar nuevas prescripciones y que los pacientes tratados no suspendan el tratamiento y consulten con su médico para que valore el cambio a otra alternativa terapéutica. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha anunciado que en los próximos días se revisarán los datos disponibles y se indicarán recomendaciones más detalladas para los profesionales sanitarios y pacientes (Nota de prensa EMA, 10 diciembre).

 

Categoría: Toxicidad
En una noticia anterior comentábamos las decisiones de las agencias reguladoras europea y norteamericana a raíz de los casos de hepatotoxicidad asociados al uso de telitromicina. La EMEA anunció que se reforzaría la advertencia sobre reacciones hepáticas que ya constaba en la ficha técnica, y en noviembre pasado se añadió la contraindicación en pacientes con antecedente de hepatitis y/o ictericia asociada al uso de telitromicina (EMEA).

Recientemente, un comité asesor de la FDA ha recomendado que la telitromicina no se debería prescribir en pacientes con sinusitis o bronquitis, y sólo se debería utilizar como tratamiento de segunda línea para la neumonía, porque en estas indicaciones los ensayos clínicos son de no inferioridad y su relación beneficio-riesgo es desfavorable. El comité también recomendó añadir una advertencia sobre el riesgo de insuficiencia hepática, trastornos visuales, pérdida de consciencia y empeoramiento de miastenia gravis.
(Scrip 2006;3219:20).

En un artículo reciente se comenta que la FDA norteamericana ha modificado los criterios de aprobación de los antibióticos y ahora requiere ensayos comparativos con placebo en vez de ensayos de no inferioridad (Lancet Infect Dis 2006;6:751.). Es necesario un consenso entre la autoridad reguladora, laboratorios y promotores con el fin de que no se detenga la investigación y desarrollo en fármacos antiinfecciosos.

 

Categoría: Toxicidad
En enero pasado, la publicación de tres casos de hepatotoxicidad grave asociada al uso de telitromicina (Ann Intern Med 2006;144:415-20.) motivó que las agencias reguladoras revisaran la seguridad de este antibiótico. En una nota informativa, la FDA recomendaba vigilancia estrecha de los pacientes tratados con telitromicina y la retirada del fármaco en caso de que aparecieran signos o síntomas de trastornos hepáticos. La EMEA también anunció que se reforzaría la advertencia sobre reacciones hepáticas que ya consta en la ficha técnica europea, y recomendaba precaución en los pacientes con hepatopatías Butll Farmacovigilància Catalunya 2006;4:6-7.

El pasado 29 de junio la FDA anunció que se incluiría una advertencia en la ficha técnica sobre este riesgo tras revisar su seguridad y de haber recibido más casos, cuatro mortales, y después de las acusaciones de problemas de integridad de los datos en algunos estudios de seguridad de la telitromicina Scrip 2006;3159:22.; Scrip 2006;3159:14

Dados los riesgos asociados al uso de telitromicina, es preciso evaluar la relación beneficio-riesgo antes de su prescripción, y en caso de que un paciente tratado presente alteraciones hepáticas, hay que suspender el tratamiento y vigilar las pruebas hepáticas.


 

Categoría: Toxicidad
El tolvaptán (Samsca) no se se debería utilizar durante más de 30 días ni en pacientes con hepatopatía previa, como cirrosis hepática, según ha alertado la FDA norteamericana).

El tolvaptán es un antagonista selectivo de los receptores de vasopresina V2 autorizado en Europa para el tratamiento de la hiponatremia secundaria al SIADH (noticia, marzo 2011). En ensayos clínicos en pacientes con enfermedad poliquística renal se ha observado un aumento del riesgo de toxicidad hepática. En caso de que aparezcan signos de toxicidad hepática, hay que suspender el tratamiento.

 

Destacamos algunos artículos de reciente publicación, cuyos comentarios pueden consultar en la base de datos SIETES:

  • Una revisión de la sitagliptina por parte del Scottish Medicines Consortium).
  • Un estudio observacional sobre el uso de antidepresivos durante la gestación y riesgo de aborto (CMAJ 2010;182:1031-6 ).
  • La FDA alerta sobre el riesgo de hepatotoxicidad grave por leflunomida.
  • La agencia canadiense revisa los datos sobre la eficacia de los cannabinoides en el dolor neuropático.

 

Categoría: Toxicidad
El uso creciente de algunas plantas con una supuesta actividad terapéutica y riesgo de toxicidad grave puede poner en peligro la salud de los pacientes. En el último número del boletín de Farmacovigilància de Catalunya, se alerta del riesgo de toxicidad hepática grave asociada al uso de copalchi, una planta medicinal que se usa sin control médico en pacientes con diabetes (BFVC 2014;12:1-4).

También se revisan los datos sobre el riesgo de déficit de vitamina B12 asociado al tratamiento prolongado con inhibidores de la bomba de protones (IBP). Dados los riesgos asociados, se recomienda evaluar de manera periódica la necesidad de un tratamiento con un IBP a largo plazo, sobre todo en las personas de edad avanzada y con elevada comorbididad.

 

Categoría: Toxicidad
El daclizumab (Zinbryta), un anticuerpo monoclonal de administración parenteral autorizado para el tratamiento de la esclerosis múltiple, ha sido retirado del mercado en todo el mundo tras la notificación de algunos casos de encefalitis y meningoencefalitis grave en pacientes tratados (EMA, 7 marzo 2018).

En una noticia anterior comentamos que la EMA estaba revisando la toxicidad del daclizumab, a raíz de algunos casos de hepatotoxicidad grave, incluso mortales (noticia julio 2017). Después de los casos notificados de trastornos cerebrales inflamatorios, la EMA recomendó su suspensión y el laboratorio fabricante anunció la retirada del daclizumab en todo el mundo y la detención de los estudios en curso.

 

Destacamos algunos artículos de reciente publicación, cuyos comentarios pueden consultar en la base de datos SIETES:

  • Un estudio de casos y controles sobre el uso de psicofármacos y riesgo de suicidio en pacientes de edad avanzada (BMC Geriatrics 2009;9:20).
  • La FDA alerta sobre el riesgo de hepatotoxicidad grave asociada al uso de propiltiouracilo.
  • Una revisión sobre el tratamiento de la rinitis alérgica (Bol Infac 2009;17:1-6).
  • Un artículo de revisión sobre el uso de bloquejadores beta-adrenérgicos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (BMJ 2009;338:1384-5).


 

Categoría: Mercado
La aprobación de los nuevos medicamentos es un proceso complejo y a veces controvertido. La aprobación acelerada de los nuevos medicamentos puede ser perjudicial y se ha asociado a más advertencias de seguridad que con el proceso regulador habitual. En el último número del Australian Prescriber se comenta esta cuestión (Aust Prescr 2016;39:2-3).

Los casos de fármacos retirados, como el rofecoxib o el ponatinib, ilustran ejemplos en que la información inadecuada en el momento del registro rápido se ha seguido de reacciones adversas significativas y la retirada del mercado. Otros problemas no detectados en el momento de la aprobación, habitualmente a causa del número reducido de pacientes y el uso a corto plazo, son la bradicardia grave con la combinación de sofosbuvir y amiodarona, la hepatotoxicidad por troglitazona o las reacciones graves por alosetrón. Además, el uso de variables subrogadas (en vez de resultados clínicos reales) en el proceso de revisión rápida es a menudo insuficiente para una evaluación segura. Una consideración más lenta y más completa de los acontecimientos adversos en los ensayos bien realizados podría denegar temporalmente a algunos pacientes un tratamiento eficaz, pero salvar las vidas de muchos más.

 

Destacamos algunos artículos de reciente publicación, cuyos comentarios pueden consultar en la base de datos SIETES:

  • Un estudio sobre la asociación entre la variante genética del CYP2C19 y un menor efecto antiagregante de clopidogrel (JAMA 2009;302:849-57) y un editorial (JAMA 2009;302:896-97) .
  • Una revisión sobre la medicación en pacientes de edad avanzada y los principales problemas asociados (Infac 2009;17:31-36).
  • La FDA revisa los datos de toxicidad de orlistat a raiz de notificaciones de sospecha de hepatotoxicidad asociada a su uso.
  • Un ensayo clínico sobre la eficacia de diacetilmorfina (heroína) comparada con metadona en la dependencia a opiaceos refractaria al tratamiento (NEJM 2009;361:777-86) y un editorial (NEJM 2009;361: 820-21).

 

Categoría: Toxicidad
La FDA ha publicado una lista de 20 fármacos para los que ha priorizado la vigilancia de su posible toxicidad (lista de fármacos).

Este es el primer informe que publica la agencia y que contiene los fármacos y las posibles señales de toxicidad detectadas a partir de las notificaciones recibidas durante el primer trimestre de 2008. La inclusión en la lista sólo significa que se ha identificado un posible riesgo y que debería ser evaluado (Comunicado de prensa).

Algunos casos son específicos de Estados Unidos (por ej., confusión entre nombres comerciales de crema de fluorouracilo y de ketoconazol, o de sobredosis por oxicodona, un derivado opioide de uso muy amplio en Estados Unidos). No obstante, hay que destacar algunas posibles señales, como retención urinaria por duloxetina, reacciones anafilácticas por heparina, hepatotoxicidad por lapatinib, síndrome de Stevens Johnson por lenalidomida, neuropatía periférica por telbivudina, melanoma por natalizumab o cáncer por anti-TNF.

Aunque esta noticia ha sido recogida por los medios de información generales, es preciso puntualizar que la lista no recoge necesariamente los principales problemas de farmacovigilancia en Cataluña ni en la Unión Europea, en términos de repercusión sanitaria.

 

Destacamos algunos artículos de reciente publicación, cuyos comentarios pueden consultar en la base de datos SIETES:


 

Categoría: Eficacia
Los datos sobre la eficacia de las plantas medicinales para mejorar los síntomas de la menopausia son escasos, según una revisión sistemática reciente (Drug Ther Bull 2009;47:2-6).

El uso de plantas u otros productos para aliviar los síntomas de la menopausia es elevado, dados los riesgos asociados al tratamiento hormonal sustitutivo. Sin embargo, la eficacia y la toxicidad de estos productos es generalmente poco estudiado, y la información sobre sus posibles interacciones con fármacos es muy limitada (Arch Intern Med 2006;166:1453-65; J Watch).

Los resultados de los ensayos clínicos con Cimicifuga racemosa (black cohosh) son controvertidos y se ha alertado sobre el riesgo de hepatotoxicidad. Los datos sobre la eficacia de otras plantas, como el ginseng, el Dong quai (Angelica sinensis) o el aceite de prímula son muy escasas. Dado el uso creciente de estos productos y los posibles riesgos asociados, es necesaria una anamnesis cuidadosa para conocer si se toma alguno de estos productos (Lancet 2008;371:760-70).

 

Categoría: Eficacia
El maraviroc, el primero de un nuevo grupo de fármacos que antagoniza el receptor CCR5, se ha mostrado eficaz contra algunos subtipos de VIH, según dos estudios recientes.

En dos ensayos clínicos controlados con placebo (MOTIVATE-1 y MOTIVATE-2) (NEJM 2008;359:1429-41) y un análisis de subgrupos (NEJM 2008;359:1442-55), 1.076 pacientes infectados por cepas de VIH con tropismo CCR5, y tratados previamente con fármacos de como mínimo tres grupos de antirretrovirales o con multirresistencia, fueron aleatoritzados a recibir maraviroc (300 o 600 mg al día) o bien placebo, todos en combinación con un tratamiento de base optimizado con antirretrovirales. Después de 48 semanas, en los pacientes tratados con maraviroc se observó una reducción de la carga viral y un aumento del recuento de CD4, de manera significativa frente a placebo.

El maraviroc puede ser una opción para los pacientes infectados sólo por cepas del VIH con tropismo CCR5, que han sido tratados previamente con antirretrovirales y que presentan fracaso terapéutico con multirresistencia a otros grupos de antirretrovirales. Sin embargo, su eficacia ha sido evaluada hasta un máximo de 48 semanas y hay muchas incertidumbres sobre la toxicidad de los antagonistas del receptor CCR5, debido al posible riesgo de hepatotoxicidad y la posibilidad de que puedan aumentar el riesgo de infecciones, enfermedades autoinmunes y neoplasias (informe 2008).

 

Categoría: Eficacia
En pacientes con fibrilación auricular con riesgo de ictus, dabigatrán se ha mostrado al menos tan eficaz como la warfarina, según los resultados de un ensayo clínico reciente (NEJM 2009;30 de agosto).

En el estudio RE-LY, de no inferioridad, se aleatorizó a 18.113 pacientes con fibrilación auricular y un ictus previo a recibir una dosis fija de dabigatrán (110 mg o 150 mg dos veces al día) o bien una dosis ajustada de warfarina. Después de 2 años de seguimiento, el tratamiento con dabigatrán a la dosis de 110 mg se asoció a una tasa de ictus y embolia similar a la de warfarina, así como a una menor tasa de hemorragia grave. La dosis de 150 mg de dabigatrán se asoció a una menor tasa de ictus y de embolia, pero a una tasa similar de hemorragia grave. No hubo diferencias en la mortalidad, ni en el riesgo de hepatotoxicidad, pero los pacientes tratados con dabigatrán presentaron una tasa más elevada de infarto de miocardio y de efectos gastrointestinales.

Con el fin de buscar alternativas a la heparina y a los anticoagulantes orales, se han desarrollado nuevos anticoagulantes para mejorar su uso y el perfil de toxicidad. El dabigatrán (Pradaxa) es un inhibidor directo de la trombina de administración oral aprobado para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa en cirugía ortopédica. En ensayos clínicos ha mostrado una eficacia no inferior a la enoxaparina. No obstante, los pacientes incluidos en los ensayos son poco representativos de la práctica clínica, faltan datos sobre su eficacia y toxicidad a largo plazo, y será necesaria una vigilancia postcomercialización muy estrecha.

Para la prevención del ictus en pacientes con fibrilación auricular los anticoagulantes orales como la warfarina o el acenocumarol son eficaces. Se dispone de una amplia experiencia de uso y son baratos, pero tienen riesgo de interacciones, dificultades de uso y de ajuste de dosis. Aunque los resultados de este estudio sugieren que el dabigatrán podría ser una alternativa a los anticoagulantes orales en algunos pacientes, quedan dudas por resolver, como la dosis recomendada o el riesgo y las repercusiones clínicas de las interacciones farmacológicas (NEJM 2009;30 de agosto).

 

Categoría: Toxicidad
La Agencia francesa del Medicamento ha anunciado la interrupción precoz de un ensayo clínico con dronedarona en pacientes con fibrilación auricular crónica por efectos cardiovasculares graves.

La dronedarona (Multaq) es un antiarrítmico comercializado para el tratamiento de la fibrilación auricular no permanente. Tiene una estructura similar a la amiodarona, sin las moléculas de yodo y con un grupo metilsulfonamida. La ausencia de las moléculas de yodo intenta evitar los riesgos de toxicidad sobre el tiroides, y el grupo metilsulfonamida pretende reducir la liposolubilidad y minimizar los efectos neurotóxicos (Drug Ther Bull 2010;48:126-8). En un ensayo comparativo con amiodarona se mostró menos eficaz. Puede producir efectos arritmogénicos, digestivos y alteraciones cutáneas, y se han descrito aumento de la creatinina y algunos casos de insuficiencia renal. No se conocen los efectos a largo plazo, sobre todo fibrosis pulmonar (Rev Prescrire 2010;30:90-4). Su coste es 10 veces superior al de la amiodarona (Bol Navarra, FET 2011;5:1-2).

A principios de año la FDA y la AEMPS alertaron de casos de hepatotoxicidad grave asociados a su uso, incluidos dos que requirieron trasplante hepático, y se incluyó este riesgo en la ficha técnica. Aunque la complicación es rara, se recomienda vigilar las enzimas hepáticas, sobre todo durante los primeros seis meses de tratamiento.

En el estudio PALLAS, comparativo entre dronedarona y placebo, se incluyeron pacientes con fibrilación auricular permanente (nota prensa). Mientras se espera una reevaluación de su relación beneficio-riesgo, la Agencia francesa recomienda que no se utilice en la fibrilación auricular permanente.