Categoría: Toxicidad
Se confirma el segundo caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en una paciente con esclerosis múltiple tratada con dimetilfumarato (arznei-telegramm 2016;47:49).

En octubre de 2014 se notificó un caso mortal de LMP en Alemania, en una paciente con esclerosis múltiple que participaba en el ensayo clínico ENDORSE, tratada con dimetilfumarato durante 4,5 años, y que presentó una linfopenia persistente grave (NEJM 2015;372:1476-78).

En una noticia anterior informábamos de un posible segundo caso de LMP asociado al tratamiento con dimetilfumarato para la esclerosis múltiple (e butlletigroc notícies, abril 2015). La Agencia alemana de medicamentos ha confirmado este segundo caso, en una paciente con esclerosis múltiple que había recibido tratamiento con dimetilfumarato y que presentó sólo una linfopenia moderada. Este caso ya era conocido en Europa desde noviembre de 2015, después de que el laboratorio fabricante enviara una carta a los médicos para informar de ello.

 

Categoría: Toxicidad
Metformina y déficit de vitamina B12

En varios estudios se ha sugerido que el tratamiento prolongado con metformina incrementa el riesgo de déficit de vitamina B12 (noticia mayo 2010). Los resultados de un estudio de 13 años de seguimiento confirman esta posible complicación (J Clin Endocrinol Metab 2016;101:1754-61).

En el ensayo Diabetes Prevention Program (DPP), 3.200 adultos con riesgo elevado de diabetes fueron aleatorizados a recibir metformina, placebo o modificación intensiva del estilo de vida durante 3 años (NEJM 2002;346:393-403). Después de completarse el ensayo, los participantes fueron incluidos en el estudio de seguimiento DPPOS (DPP Outcomes Study) en el que el grupo de metformina recibía metformina de manera abierta durante 9 años más. Entre 1.700 participantes seguidos durante 5 años, la prevalencia de déficit de vitamina B12 (≤203 pg/mL) a los 5 años era significativamente más alta en el grupo de metformina (4,3%) que con placebo (2,3%); en un punto de corte más alto de 298 pg/ml, las prevalencias eran de 19,1% i 9,5%, respectivamente. Aunque las diferencias entre los grupos disminuyeron después de 13 años, los años de exposición a la metfomina se correlacionaban con el desarrollo de déficit de vitamina B12 el año 13. Los pacientes con concentraciones bajas de B12 asociadas a la metformina tenían niveles elevados de homocisteína.

 

Categoría: Eficacia
Los datos procedentes de un nuevo metanálisis apoyan las guías que recomiendan la metformina como fármaco de elección para el tratamiento de la diabetes en adultos, dados sus efectos beneficiosos sobre la hemoglobina glicosilada, el peso y la mortalidad cardiovascular, y su perfil de toxicidad (Ann Intern Med 2016;164:1-12).

En una revisión sistemática y metanálisis se incluyeron más de 200 ensayos clínicos o estudios observacionales (la mayoría a corto plazo) publicados hasta 2015. Los pacientes evaluados generalmente tenían sobrepeso o eran obesos con unas concentraciones de hemoglobina glicosilada mal controladas al inicio del estudio. La metformina en monoterapia se asoció a una reducción de la mortalidad cardiovascular, en comparación con el tratamiento con una sulfonilurea. Aunque la mayoría de hipoglucemiantes mostraron unos efectos similares sobre la hemoglobina glicosilada, los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 (gliptinas) no fueron tan eficaces como la metformina o las sulfonilureas. Las gliflozinas redujeron más el peso que la metformina, pero ésta lo redujo más que las gliptinas.

En cuanto a las reacciones adversas, las sulfonilureas se asociaron a un mayor riesgo de hipoglucemia grave, la metformina y los análogos del GLP1 a más efectos gastrointestinales, y las gliflozinas a más infecciones genitales micóticas.

 

Categoría: Toxicidad
La pioglitazona se asocia a un riesgo de cáncer de vejiga, que aumenta con la duración y la dosis, según los resultados de un estudio de base poblacional (BMJ 2016;352:i1541).

Los resultados de los estudios sobre el posible riesgo de cáncer de vejiga en pacientes tratados con pioglitazona han sido controvertidos (Noticia julio 2015).

A partir de una base de datos de atención primaria en el Reino Unido se evaluó a más de 145.000 adultos que habían iniciado tratamiento con un nuevo fármaco para la diabetes en 2000. Durante un seguimiento de hasta 14,5 años, aproximadamente 620 pacientes fueron diagnosticados de cáncer de vejiga. Tras ajustar por múltiples variables, el uso de pioglitazona se asoció a un aumento significativo de 63% del riesgo de cáncer de vejiga, en comparación con el tratamiento con fármacos diferentes a las tiazolidindionas. El incremento del riesgo sólo se observó después de 2 años de uso. En comparación con la rosiglitazona, la pioglitazona también se asoció a un aumento del riesgo, lo que sugiere que no es un efecto de grupo. La rosiglitazona no se asoció a un incremento del riesgo en comparación con otros fármacos para la diabetes.

Según el editorial acompañante, estos hallazgos confirman los de estudios previos sobre el riesgo de cáncer de vejiga con pioglitazona (BMJ 2016;352:i1663).

 

Categoría: Toxicidad
Algunos antidepresivos pueden aumentar el riesgo cardiovascular, según los resultados de un estudio de cohortes (BMJ 2016;352:i1350).

A partir de una base de datos de atención primaria del Reino Unido se evaluaron casi 239.000 pacientes de 20 a 64 años con un diagnóstico reciente de depresión. Tras 5 años de seguimiento, no se observó asociación entre riesgo cardiovascular y el grupo de antidepresivos (tricíclicos, ISRS y otros, como venlafaxina). No obstante, la lofepramina, un antidepresivo tricíclico no comercializado en España, se asoció a un aumento del riesgo de infarto de miocardio durante el primer año de tratamiento. Las arritmias aumentaron durante el primer mes de iniciar el tratamiento con tricíclicos. Además, el riesgo de ictus aumentó durante el primer mes de tomar otros antidepresivos y durante el período de 3 a 6 meses de haber suspendido los tricíclicos. Según este estudio, no hay datos que los ISRS se asocien a un incremento del riesgo de arritmia, infarto o ictus en pacientes con depresión ni tampoco que el citalopram aumente de manera significativa el riesgo de arritmia (aunque el intervalo de confianza era amplio).

 

Categoría: Toxicidad
En el último número del boletín alemán arznei-telegramm se describe el caso de una paciente con enfermedad de Parkinson que presentó una incontinencia de orina poco después de iniciar el tratamiento con safinamida y que mejoró al reducir la dosis.

La safinamida (Xadago) es un nuevo inhibidor de la MAO B con efecto dopaminérgico aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson como adyuvante a la levodopa. En la ficha técnica se incluyen la nicturia, la poliuria y la urgencia miccional como reacciones adversas poco frecuentes o raras. Dado que es un fármaco de reciente comercialización, hay que vigilar a los pacientes tratados y estar alerta de este posible efecto adverso. La notificación de sospechas de reacciones adversas puede ayudar a conocer el perfil de toxicidad de la safinamida.

 

Categoría: Toxicidad
El uso de fluoroquinolonas por vía oral en adultos no se asocia a un aumento del riesgo de arritmia grave en comparación con la penicilina, a diferencia de estudios previos, según los resultados de un estudio observacional (BMJ 2016;352:i843).

Las fluoroquinolonas pueden alargar el intervalo QT (Butll Groc 2013;26:5-6). A partir de datos de registros nacionales daneses y suecos, se comparó las tasas de arritmia grave de 900.000 tandas de fluoroquinolonas orales con 900.000 tandas de penicilina V (que no tiene efectos proarrítmicos conocidos). Durante el tratamiento, no se observaron diferencias significativas en las tasas de arritmia grave entre las fluoroquinolonas y la penicilina V (3,4 y 4 casos por 1.000 años-persona, respectivamente). Según los autores, dado que la ciprofloxacina fue la más utilizada en este estudio, no se pueden excluir diferencias entre las fluoroquinolonas en el riesgo de arritmias graves.

 

Categoría: Eficacia
Suspender el ácido acetilsalicílico (AAS) antes de cirugía de revascularización coronaria no ha mostrado ningún efecto en los pacientes de alto riesgo, según los resultados de un ensayo clínico (N Engl J Med 2016;374:728-37).

La mayoría de pacientes con cardiopatía isquémica reciben AAS para la prevención primaria o secundaria del infarto de miocardio, el ictus y de la mortalidad. Dada la falta de datos, existe controversia sobre si hay que suspender el AAS antes de una revascularización coronaria. Con el fin de evaluar esta cuestión, se aleatorizó a 2.100 pacientes programados para cirugía de revascularización coronaria y que tenían riesgo de complicaciones a causa de la edad o la comorbididad a recibir AAS (100 mg) en el preoperatorio o bien placebo.

La incidencia de la variable principal (una combinada de muerte y complicaciones trombóticas durante los 30 días de la cirugía) no difirió de manera significativa entre el grupo tratado con AAS y el de placebo (19% i 20%, respectivamente). Tampoco se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en la hemorragia o el infarto de miocardio postoperatorio.

Los autores concluyen que suspender el AAS antes de una cirugía de revascularización coronaria no aporta un efecto beneficioso ni perjudicial en este estudio, y continuar la medicación podría ser la opción más prudente.

 

Categoría: Toxicidad
El uso de IBP en personas de edad avanzada puede aumentar el riesgo de demencia, según los resultados de un estudio observacional reciente (JAMA Neurol 2016; 15 febrero).

En un estudio alemán con 2.911 personas de edad avanzada, el uso de IBP se asoció a un aumento del riesgo de demencia (Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2015;265:419-428).

A partir de los datos de una gran compañía de seguros de salud, se evaluaron aproximadamente 74.000 adultos de 75 años o mayores sin demencia en 2004. En 2011, cerca de un 40% fueron diagnosticados de demencia. En general, un 4% de los participantes tomaban un IBP de manera regular durante por lo menos un período de 12 a 18 meses. Tras ajustar por factores de confusión, como la edad, la polimedicación, el ictus y la depresión, el uso de IBP se asoció a un aumento de un 44% del riesgo de demencia.

Se ha sugerido que los IBP pueden cruzar la barrera hematoencefálica y alterar los niveles enzimáticos cerebrales. Sin embargo, estos hallazgos deberían ser confirmados en estudios de casos y controles bien diseñados o en ensayos clínicos (JAMA Neurol 2016; 15 febrero). Dada la elevada prevalencia de uso de estos fármacos a largo plazo en personas de edad avanzada, un pequeño aumento del riesgo podría tener un fuerte impacto.

 

Categoría: Mercado
La aprobación de los nuevos medicamentos es un proceso complejo y a veces controvertido. La aprobación acelerada de los nuevos medicamentos puede ser perjudicial y se ha asociado a más advertencias de seguridad que con el proceso regulador habitual. En el último número del Australian Prescriber se comenta esta cuestión (Aust Prescr 2016;39:2-3).

Los casos de fármacos retirados, como el rofecoxib o el ponatinib, ilustran ejemplos en que la información inadecuada en el momento del registro rápido se ha seguido de reacciones adversas significativas y la retirada del mercado. Otros problemas no detectados en el momento de la aprobación, habitualmente a causa del número reducido de pacientes y el uso a corto plazo, son la bradicardia grave con la combinación de sofosbuvir y amiodarona, la hepatotoxicidad por troglitazona o las reacciones graves por alosetrón. Además, el uso de variables subrogadas (en vez de resultados clínicos reales) en el proceso de revisión rápida es a menudo insuficiente para una evaluación segura. Una consideración más lenta y más completa de los acontecimientos adversos en los ensayos bien realizados podría denegar temporalmente a algunos pacientes un tratamiento eficaz, pero salvar las vidas de muchos más.