El Ministerio de Salud francés ha decidido dejar de financiar la dronedarona (Multaq) porque tiene una relación beneficio-riesgo desfavorable en comparación con las alternativas disponibles (Haute Autorité de Santé).

Hace unos meses la Agencia francesa del Medicamento anunció la suspensión precoz del ensayo PALLAS con dronedarona por efectos cardiovasculares graves y recomendaba que no se utilizara en pacientes con fibrilació auricular permanente (NEJM 2011; 14 noviembre) .

Y en España, ¿la dronedarona tiene una relación beneficio/riesgo favorable?

Como la industria del cine, en las últimas décadas las ganancias del sector farmacéutico han venido dependiendo de las superventas (o blockbusters) anuales, pero parece que este modelo está en crisis. Fruto de la situación actual de elevada presión para reducir los costes de la atención médica, los gobiernos ya no parecen tan dispuestos a cubrir los costes de los medicamentos caros que ofrecen poco o ninguna ventaja sobre los tratamientos existentes.

En un artículo reciente se plantea un cambio de orientación de los laboratorios farmacéuticos, hacia una medicina estratificada o personalizada centrada en la inversión en investigación para crear tratamientos dirigidos a las personas con mayor probabilidad de responder, en vez de nuevos tratamientos dirigidos a los mercados de masas (CMAJ 2011, 17 junio).

En comparación con los ensayos que permiten aprobar los antineoplásicos no huérfanos, los ensayos clínicos esenciales de los medicamentos huérfanos recientemente aprobados para el cáncer tienen menos pacientes y utilizan diseños no aleatorizados y no ciegos, y variables subrogadas para evaluar su eficacia (JAMA 2011;305:2320-26).

Con el fin de determinar las características de los ensayos clínicos que prestan apoyo a la aprobación de los antineoplásicos huérfanos en comparación con los no huérfanos, se identificaron 15 medicamentos huérfanos y 12 no huérfanos aprobados en Estados Unidos entre 2004 y 2010. Los ensayos esenciales de los medicamentos huérfanos tenían un número más reducido de pacientes expuestos al fármaco (96 de media) que los de los no huérfanos (290), y sólo en un 30% eran aleatorizados (frente a un 80% en los no huérfanos). En cuanto a la variable principal, en un 68% de los ensayos con huérfanos se evaluó la respuesta a la enfermedad y sólo en un 8% se evaluó la supervivencia total, frente a un 27% con los no huérfanos. En los ensayos con medicamentos huérfanos, un 48% de los pacientes tratados presentaron efectos adversos graves, comparado con un 36% de los expuestos a los no huérfanos.

La legislación europea y norteamericana incentiva el desarrollo de medicamentos para enfermedades raras. Sin embargo, preocupa el precio exorbitante de estos medicamentos y se han propuestos medidas para evitarlo (noticia noviembre 2010; BMJ 2010;341:1059-60).

A principios de año, se anunciaba la decisión del gobierno británico de establecer el precio de los nuevos medicamentos según su valor terapéutico (noticia, enero 2011). En un artículo publicado en NEJM, se comenta la experiencia británica del NICE y cómo la definición de "valor terapéutico" en la atención médica será fundamental para este proceso, que puede tener consecuencias en la política sanitaria de otros países (NEJM 2011;364: 1289-91).

Desde su creación en 1999, el NICE ha basado sus recomendaciones sobre un nuevo medicamento en la evaluación de las pruebas de eficacia clínica comparativa y de coste-efectividad, con el fin de asegurar el mayor beneficio de salud pública. Con la nueva orientación, se mantendría el papel central del NICE, pero se tendría en cuenta la carga de enfermedad (en términos de necesidad o de gravedad), el grado de innovación terapéutica, y unos beneficios mayores para la sociedad. El ministerio de salud negociaría los precios de los nuevos medicamentos con los laboratorios fabricantes; un precio más alto podría incentivar a las compañías farmacéuticas que inviertan en el desarrollo de fármacos innovadores o considerados de alto valor para la sociedad. No obstante, no se sabe cómo se establecería este valor, porque incluso para una organización pionera como el NICE, puede ser difícil, tanto desde el punto de vista político como técnico.

A pesar de las diferencias entre los sistemas de salud británico y de otros países, algunos expertos en política sanitaria consideran esta propuesta de mejora de la atención sanitaria como una solución al enigma de los costes desorbitados y los recursos limitados. Dado que los sistemas nacionales de salud gastan miles de millones de euros cada año en fármacos que aportan poco o no suponen ninguna ventaja terapéutica, la propuesta del precio según su valor terapéutico deja un resquicio de esperanza en la situación actual de crisis y de recorte del gasto sanitario.

La revista francesa independiente Prescrire ha sido demandada por el laboratorio fabricante de tacrólimo tópico (Protopic) por criticar la ampliación de sus indicaciones aprobadas (BMJ 2011;342:d158).

En 2005 varias agencias reguladoras alertaron sobre un posible riesgo de cáncer asociado al uso de tacrólimo y pimecrólimo en aplicación tópica para el tratamiento de la dermatitis atópica (Butll Groc 2005;18:5-6). En el número de septiembre de 2009, después de que el tacrólimo se aprobara también en la prevención del eccema atópico, Prescrire concluyó que su relación beneficio-riesgo es desfavorable y que se debería evitar (Rev Prescrire 2009;29(311):653).

El tribunal se reunió el 5 de enero y dictará sentencia el 16 de febrero. Desafortunadamente, estas demandas dedican mucho tiempo y distraen de las actividades regulares. Nuevamente nos encontramos con otro boletín independiente demandado. El debate científico debería quedar al margen de las presiones. De aquí la necesidad de la libertad de expresión para el progreso de la ciencia y de la atención médica.

Tras este paréntesis navideño, damos la bienvenida al nuevo año con un editorial del Lancet que compara los retos de salud del 2011 con los descritos por la revista hace 100 años. Algunas preocupaciones de hace un siglo todavía resuenan, como el demonio de la tuberculosis, el debate de la homeopatía o el estado de la educación médica (Lancet 2011;377:1).

En el primer número del año del BMJ se anuncia la decisión del gobierno inglés de establecer el precio de los nuevos medicamentos según su valor terapéutico (BMJ 2011;342:13). Los sistemas nacionales de salud gastan miles de millones de euros cada año en fármacos “yo también” que aportan poco o no suponen ninguna ventaja terapéutica. En un artículo del mismo número se proponen medidas de reestructurar la prescripción médica para obtener una mayor rentabilidad y persuadir a las compañías farmacéuticas que inviertan en el desarrollo de fármacos innovadores (BMJ 2011;342:30-32).

Las agencias reguladoras han anunciado modificaciones de la indicación del bevacizumab (Avastin®) en el cáncer de mama metastásico, tras revisar los datos disponibles. La FDA ha recomendado retirar la indicación del cáncer de mama y la EMA, en cambio, considera que sólo se utilice en combinación con paclitaxel, pero no con docetaxel ni con capecitabina.

En Europa, el bevacizumab se aprobó inicialmente en combinación con paclitaxel, para el tratamiento en primera línea del cáncer de mama metastásico, a partir de un ensayo clínico abierto en el que se observó un aumento de la supervivencia libre de progresión de unos 5 meses, sin diferencias en la supervivencia global (informe bevacizumab, 2009). Después se autorizó en combinación con docetaxel, a pesar del desacuerdo de algunos miembros que consideraron que los datos eran insuficientes (informe bevacizumab, 2010). La combinación de bevacizumab con capecitabina no fue autorizada, dados el escaso efecto sobre la supervivencia y el aumento de efectos adversos graves. Con estos datos, en julio de 2010 el comité asesor de oncología de la FDA votó a favor de retirar la indicación de cáncer de mama metastásico (Hemos leído).

El bevacizumab también está aprobado en el cáncer colorrectal, de pulmón y renal. El caso del bevacizumab es un ejemplo de desarrollo de un fármaco que es evaluado en numerosas indicaciones y que la suspensión precoz de algunos estudios puede sobreestimar la magnitud de su efecto (BMJ 2010;341:762-5).

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha puesto en marcha una serie de normas más estrictas sobre las relaciones de sus expertos con la industria farmacéutica. Estas normas, que entrarán en vigor el próximo año, incluirán un seguimiento continuado y el establecimiento de las consecuencias de su no cumplimiento. Con ello se pretende limitar el trabajo para la EMA de las personas con intereses financieros en una compañía, que le prestan servicios como consultores o bien que son miembros de algún comité asesor (BMJ 2010;341:855).

En el pasado, la EMA había sido criticada, en diversos sectores, por falta de transparencia. Según un portavoz de la agencia, “Los conflictos de intereses pueden sesgar las decisiones regulatorias y las “decisiones comprometidas” podrían dar lugar a la aprobación de medicamentos de eficacia cuestionable o de seguridad no demostrada, lo que en último término podría poner a los ciudadanos en riesgo”.

Varios artículos publicados en el último número del BMJ tratan sobre los medicamentos huérfanos desde diferentes perspectivas.

La legislación europea ofrece un período de exclusividad en el mercado como un incentivo para las compañías para desarrollar fármacos para enfermedades raras. Pero el precio exorbitante de los medicamentos huérfanos dificulta el acceso a los tratamientos y se proponen medidas para evitarlo.

En una carta abierta al primer ministro británico, neurólogos y pediatras expresan su preocupación y piden una revisión urgente del precio de los medicamentos huérfanos (BMJ 2010;341:1079).

En un artículo, los autores describen cómo las empresas consiguen beneficios fácilmente con la aprobación de tratamientos disponibles para enfermedades raras (BMJ 2010;341:1076-8), en contra de los intereses de los pacientes.

Aunque algunos países han intervenido, es sorprendente la falta de actuación de los gobiernos y reguladores, según los autores del editorial. Los incentivos para los medicamentos huérfanos deberían ser proporcionales a sus efectos beneficiosos (BMJ 2010;341:1059-60).

Sin competencia en el mercado, los ciudadanos deben confiar en los reguladores para evitar el precio excesivo. El derecho de competencia ofrecería una posible vía para solucionar el problema del precio de los medicamentos huérfanos (BMJ 2010;341:1084-6).

La Agencia Europea del Medicamento ha recomendado la retirada del mercado de la rosiglitazona (Avandia, Avandamet, Avaglim), a raíz del riesgo cardiovascular asociado a su uso. Tras esta recomendación, la Agencia Española del Medicamento ha anunciado la suspensión de su comercialización (Nota 23 sep). La FDA ha comunicado restricciones en su uso (NEJM, 23 sep).

En 2007 concluíamos en el butlletí groc que la relación beneficio/riesgo de las glitazonas en el tratamiento o la prevención de la diabetes de tipo 2 no es favorable. No reducen la incidencia de episodios macrovasculares y pueden producir efectos adversos graves, como edemas, insuficiencia cardíaca y fracturas en mujeres. Además, la rosiglitazona se ha asociado a un incremento del riesgo de infarto de miocardio y la pioglitazona podría aumentar el riesgo de cáncer de vejiga (Butll Groc 2007;20:13-16).

El junio pasado se publicaron nuevos estudios que confirman los riesgos cardiovasculares de la rosiglitazona. Dado el riesgo de efectos graves a cambio de efectos beneficiosos más que dudosos, no era justificable que la rosiglitazona siguiera en el mercado (Noticia 30 junio 2010).

En Cataluña, los datos de consumo indican que en 2009 había entre 3.000 y 4.000 personas tratadas con rosiglitazona sola o en combinación con otro hipoglucemiante. Por otra parte, hasta abril de 2009 en Cataluña se habían recibido 19 notificaciones de sospechas de efectos adversos en pacientes tratados con rosiglitazona, nueve de ellas fueron efectos cardiovasculares relacionados con la alerta.

Como decíamos en el boletín hace tres años, este episodio invita a algunas reflexiones sobre farmacovigilancia. En primer lugar, cuando no se conoce bien el mecanismo de acción de un fármaco (o grupo de fármacos) hay que estar especialmente preparado para la aparición de efectos adversos inesperados. Esto exige sistemas sólidos de vigilancia epidemiológica. En segundo lugar, la aprobación de las glitazonas, y de los nuevos hipoglucemiantes, se ha basado exclusivamente en resultados de ensayos clínicos con variables subrogadas (glucemia y hemoglobina), pero no en variables clínicas (reducción de la la morbimortalidad). En el tratamiento de la diabetes de tipo 2 la dieta, el ejercicio y la vida horariamente regular puede ser tanto o más importante que los medicamentos. Cuando la glucemia no puede ser regulada sólo con dieta y ejercicio, el fármaco de elección es la metformina en pacientes obesos, y las sulfonilureas en los que no lo son. En algunos casos la insulina puede ser una alternativa adecuada.

Esta noticia nos recuerda que hay que ser extremadamente prudentes con el uso de los fármacos nuevos, sobre todo cuando hay muchas dudas sobre su seguridad.