Categoría: Toxicidad
El laboratorio fabricante de rosiglitazona, GlaxoSmithKline (GSK), conocía los posibles riesgos cardiovasculares de la rosiglitazona (Avandia) años antes de que se hicieran públicos y no alertó a pacientes ni a las autoridades reguladoras, según un informe del Comité de finanzas del Senado norteamericano. Además, intimidó a médicos independientes, tergiversó los riesgos y minimizó los resultados positivos de los fármacos competidores (BMJ 2010;340:444).
En una investigación de dos años se revisaron más de 250.000 documentos presentados por GSK, la FDA y otros organismos tras la publicación en 2007 del metanálisis que alertaba que la rosiglitazona aumentaba el riesgo de infarto de miocardio (NEJM 2007;356:2457). Esta investigación reveló que GSK ya conocía los riesgos años antes de la publicación del metanálisis y los minimizó, e intimidó a médicos independientes. También es crítica con el papel de la FDA porque, aunque solicitó un estudio de seguridad cardiovascular, tras analizar los datos disponibles se concluyó que no sería ético un ensayo comparativo entre rosiglitazona y pioglitazona.
La relación beneficio-riesgo de las glitazonas en el tratamiento de la diabetes tipo 2 no es favorable (Butll Groc 2007;20:13-16). Las glitazonas pueden producir efectos graves a cambio de efectos beneficiosos más que dudosos.
En una investigación de dos años se revisaron más de 250.000 documentos presentados por GSK, la FDA y otros organismos tras la publicación en 2007 del metanálisis que alertaba que la rosiglitazona aumentaba el riesgo de infarto de miocardio (NEJM 2007;356:2457). Esta investigación reveló que GSK ya conocía los riesgos años antes de la publicación del metanálisis y los minimizó, e intimidó a médicos independientes. También es crítica con el papel de la FDA porque, aunque solicitó un estudio de seguridad cardiovascular, tras analizar los datos disponibles se concluyó que no sería ético un ensayo comparativo entre rosiglitazona y pioglitazona.
La relación beneficio-riesgo de las glitazonas en el tratamiento de la diabetes tipo 2 no es favorable (Butll Groc 2007;20:13-16). Las glitazonas pueden producir efectos graves a cambio de efectos beneficiosos más que dudosos.
Categoría: Toxicidad
Los estimulantes beta-adrenérgicos inhalados de larga duración (salmeterol o formoterol) no se deben utilizar solos (sin corticoides inhalados) en el asma, según advierte la FDA (NEJM 2010;362).
En 2003 nos hicimos eco de la interrupción precoz del estudio SMART, porque el salmeterol se asoció a un aumento del riesgo de episodios graves de asma y de la mortalidad (Butll Groc 2003;16:9-11). Tras la publicación del estudio SMART y de los resultados sobre la mortalidad asociada al uso de estimulantes beta de larga duración, la FDA completó un metanálisis de 110 ensayos clínicos con asma y un total de 60.000 pacientes. Los resultados mostraron que el uso de estimulantes beta-adrenérgicos de larga duración se asocia a un aumento de una variable combinada de muerte relacionada con el asma, intubación o ingreso (NEJM 2009;360:1592-95).
Después de desacuerdos entre expertos y que un panel asesor de la FDA votara a favor de prohibir el uso de salmeterol y formoterol para el tratamiento del asma (noticia diciembre 2008), la FDA ha obligado a los fabricantes que se incluya en las fichas técnicas que estos fármacos están contraindicados sin un corticoide inhalado, y que sólo se deberían utilizar durante el mínimo tiempo posible.
En el asma se recomienda un tratamiento escalonado según la gravedad y revisarlo de manera periódica. Los estimulantes beta-adrenérgicos de larga duración (salmeterol, formoterol) no son de elección para el tratamiento ocasional del broncospasmo. Están indicados sobre todo en pacientes con asma grave junto con corticoides inhalados.
En 2003 nos hicimos eco de la interrupción precoz del estudio SMART, porque el salmeterol se asoció a un aumento del riesgo de episodios graves de asma y de la mortalidad (Butll Groc 2003;16:9-11). Tras la publicación del estudio SMART y de los resultados sobre la mortalidad asociada al uso de estimulantes beta de larga duración, la FDA completó un metanálisis de 110 ensayos clínicos con asma y un total de 60.000 pacientes. Los resultados mostraron que el uso de estimulantes beta-adrenérgicos de larga duración se asocia a un aumento de una variable combinada de muerte relacionada con el asma, intubación o ingreso (NEJM 2009;360:1592-95).
Después de desacuerdos entre expertos y que un panel asesor de la FDA votara a favor de prohibir el uso de salmeterol y formoterol para el tratamiento del asma (noticia diciembre 2008), la FDA ha obligado a los fabricantes que se incluya en las fichas técnicas que estos fármacos están contraindicados sin un corticoide inhalado, y que sólo se deberían utilizar durante el mínimo tiempo posible.
En el asma se recomienda un tratamiento escalonado según la gravedad y revisarlo de manera periódica. Los estimulantes beta-adrenérgicos de larga duración (salmeterol, formoterol) no son de elección para el tratamiento ocasional del broncospasmo. Están indicados sobre todo en pacientes con asma grave junto con corticoides inhalados.
20/02/2010: Aumento del riesgo de diabetes con estatinas
Categoría: Toxicidad
El uso de estatinas se asocia a un incremento del riesgo de diabetes, según un metanálisis reciente (Lancet 2010, 17 enero).
Se incluyeron 13 ensayos clínicos con más de 91.000 pacientes, de los que 4.278 desarrollaron diabetes durante una media de 4 años. El tratamiento con estatinas se asoció a un incremento de un 9% del riesgo de diabetes en comparación con los controles. Los resultados se mantenían tras ajustar por IMC y por cambios en el colesterol LDL. El riesgo de desarrollar diabetes con estatinas era más elevado en los ensayos con participantes de edad más avanzada. Los autores calculan que se debería tratar a 255 pacientes con una estatina durante 4 años para producir un caso adicional de diabetes. No se puede descartar, sin embargo, que esta asociación podría ser el resultado de factores de confusión (Lancet 2010, 17 enero).
Dado el elevado número de personas tratadas con estatinas, este aumento de riesgo puede tener un fuerte impacto de salud pública. A pesar de los efectos beneficiosos cardiovasculares de las estatinas, parece razonable vigilar la glucemia en los pacientes tratados con estatinas, y considerar evitar su uso en personas con riesgo de diabetes.
Se incluyeron 13 ensayos clínicos con más de 91.000 pacientes, de los que 4.278 desarrollaron diabetes durante una media de 4 años. El tratamiento con estatinas se asoció a un incremento de un 9% del riesgo de diabetes en comparación con los controles. Los resultados se mantenían tras ajustar por IMC y por cambios en el colesterol LDL. El riesgo de desarrollar diabetes con estatinas era más elevado en los ensayos con participantes de edad más avanzada. Los autores calculan que se debería tratar a 255 pacientes con una estatina durante 4 años para producir un caso adicional de diabetes. No se puede descartar, sin embargo, que esta asociación podría ser el resultado de factores de confusión (Lancet 2010, 17 enero).
Dado el elevado número de personas tratadas con estatinas, este aumento de riesgo puede tener un fuerte impacto de salud pública. A pesar de los efectos beneficiosos cardiovasculares de las estatinas, parece razonable vigilar la glucemia en los pacientes tratados con estatinas, y considerar evitar su uso en personas con riesgo de diabetes.
Categoría: Toxicidad
La paroxetina reduce la metabolización del tamoxifeno y daría lugar a un aumento de la mortalidad por cáncer de mama, según un estudio observacional reciente (BMJ 2010;340:c693).
Se revisó de manera restrospectiva la mortalidad por cáncer de mama en unas 2.500 mujeres tratadas con tamoxifeno junto con un antidepresivo ISRS durante alguna parte de su tratamiento con tamoxifeno. Los resultados mostraron que la mortalidad por cáncer de mama era más elevada en las mujeres tratadas de manera concomitante con tamoxifeno y paroxetina. Los autores sugieren que esta interacción se explicaría porque el tamoxifeno es metabolizado por el CYP2D6 y la paroxetina es un inhibidor potente de esta isoenzima. Aunque la fluoxetina también podría interferir por el mismo mecanismo, en este estudio no se vio efecto adverso posiblemente debido al reducido número de mujeres tratadas.
Los inhibidores potentes del CYP2D6, como la paroxetina o la fluoxetina, pueden reducir la metabolización del tamoxifeno a su metabolito activo. No obstante, la relevancia clínica de esta interacción no es del todo conocida, porque los resultados de los estudios realizados son contradictorios; en algunos se vio un aumento de la tasa de recurrencia del cáncer de mama en las tratadas con los dos fármacos, mientras que en otros no aumentó. Se podría considerar cambiar a un antidepresivo con baja o nula actividad inhibidora de esta isoenzima, pero faltan datos para poder hacer recomendaciones. A la hora de seleccionar otro antidepresivo, se recomienda hacer una valoración individualizada de la relación beneficio-riesgo en cada paciente.
Se revisó de manera restrospectiva la mortalidad por cáncer de mama en unas 2.500 mujeres tratadas con tamoxifeno junto con un antidepresivo ISRS durante alguna parte de su tratamiento con tamoxifeno. Los resultados mostraron que la mortalidad por cáncer de mama era más elevada en las mujeres tratadas de manera concomitante con tamoxifeno y paroxetina. Los autores sugieren que esta interacción se explicaría porque el tamoxifeno es metabolizado por el CYP2D6 y la paroxetina es un inhibidor potente de esta isoenzima. Aunque la fluoxetina también podría interferir por el mismo mecanismo, en este estudio no se vio efecto adverso posiblemente debido al reducido número de mujeres tratadas.
Los inhibidores potentes del CYP2D6, como la paroxetina o la fluoxetina, pueden reducir la metabolización del tamoxifeno a su metabolito activo. No obstante, la relevancia clínica de esta interacción no es del todo conocida, porque los resultados de los estudios realizados son contradictorios; en algunos se vio un aumento de la tasa de recurrencia del cáncer de mama en las tratadas con los dos fármacos, mientras que en otros no aumentó. Se podría considerar cambiar a un antidepresivo con baja o nula actividad inhibidora de esta isoenzima, pero faltan datos para poder hacer recomendaciones. A la hora de seleccionar otro antidepresivo, se recomienda hacer una valoración individualizada de la relación beneficio-riesgo en cada paciente.
Categoría: Toxicidad
Los adolescentes tratados con olanzapina (Zyprexa) tienen más riesgo de aumento de peso y dislipemia, según se recoge en la ficha técnica revisada por parte de la FDA.
En un estudio observacional en unos 300 niños y adolescentes tratados con un nuevo antipsicótico durante 12 semanas, un 84% de los tratados con olanzapina aumentaron de peso como mínimo un 7% del valor inicial y casi un 30% presentaron dislipemia (JAMA 2009;302:1765-73). Estos resultados y los de un ensayo reciente han motivado que se incluyeran estos riesgos en la ficha técnica del producto.
En un estudio observacional en unos 300 niños y adolescentes tratados con un nuevo antipsicótico durante 12 semanas, un 84% de los tratados con olanzapina aumentaron de peso como mínimo un 7% del valor inicial y casi un 30% presentaron dislipemia (JAMA 2009;302:1765-73). Estos resultados y los de un ensayo reciente han motivado que se incluyeran estos riesgos en la ficha técnica del producto.
Categoría: Toxicidad
El uso prolongado de bifosfonatos se ha relacionado con un aumento del riesgo de fracturas femorales atípicas (Butll Groc 2009;22:9-12). Se han publicado nuevos estudios sobre esta cuestión.
En una serie de siete mujeres que habían recibido tratamiento con alendronato durante una media de 9 años presentaron fracturas de la diáfisis proximal del fémur o subtrocanterianas. Estas fracturas presentaban un patrón radiológico específico de hipertrofia cortical (J Bone Joint Surg Am 2009;91:2556-61).
En un estudio de casos y controles, 41 mujeres postmenopáusicas con fracturas de diáfisis femoral o subtrocanterianas de baja energía fueron comparadas con 82 mujeres con fracturas típicas de cuello de fémur (controles). Entre las pacientes con fractura subtrocanteriana o de diáfisis, la proporción de las previamente expuestas de manera prolongada a bifosfonatos fue significativamente más alta (37%) que entre las pacientes con fractura de cuello de fémur (11%) (Osteoporos Int 2009;20:1353-62).
Estos resultados confirman los de estudios previos que el uso prolongado de bifosfonatos se asocia a un riesgo de fractura de diáfisis femoral, que se presenta con un patrón radiológico específico.
En una serie de siete mujeres que habían recibido tratamiento con alendronato durante una media de 9 años presentaron fracturas de la diáfisis proximal del fémur o subtrocanterianas. Estas fracturas presentaban un patrón radiológico específico de hipertrofia cortical (J Bone Joint Surg Am 2009;91:2556-61).
En un estudio de casos y controles, 41 mujeres postmenopáusicas con fracturas de diáfisis femoral o subtrocanterianas de baja energía fueron comparadas con 82 mujeres con fracturas típicas de cuello de fémur (controles). Entre las pacientes con fractura subtrocanteriana o de diáfisis, la proporción de las previamente expuestas de manera prolongada a bifosfonatos fue significativamente más alta (37%) que entre las pacientes con fractura de cuello de fémur (11%) (Osteoporos Int 2009;20:1353-62).
Estos resultados confirman los de estudios previos que el uso prolongado de bifosfonatos se asocia a un riesgo de fractura de diáfisis femoral, que se presenta con un patrón radiológico específico.
09/12/2009: Hipoglucemiantes orales y riesgo cardiovascular
Categoría: Toxicidad
El riesgo cardiovascular y la mortalidad entre pacientes diabéticos varía en función de los hipoglucemiantes orales utilizados, según los resultados de un estudio retrospectivo reciente (BMJ 2009;339:b4731).
A partir de una base de datos de atención primaria británica, se evaluó de manera retrospectiva el riesgo de infarto de miocardio y de insuficiencia cardíaca, y la mortalidad por todas las causas entre más de 90.000 pacientes diabéticos tratados con diferentes hipoglucemiantes orales. Tras un seguimiento medio de 7 años, el uso de sulfonilureas se asoció a un aumento de la mortalidad en comparación con el tratamiento con metformina. Aunque no se observó un aumento del riesgo de infarto con rosiglitazona, la pioglitazona se asoció a una menor mortalidad y tenía un perfil de toxicidad más favorable que la rosiglitazona.
Los autores concluyen que el perfil menos favorable de las sulfonilureas es consistente con las guías de la Asociación Americana de Diabetes que recomiendan la metformina como tratamiento inicial de la diabetes de tipo 2 (Diabetes Care 2009;32:S13-S61).
A partir de una base de datos de atención primaria británica, se evaluó de manera retrospectiva el riesgo de infarto de miocardio y de insuficiencia cardíaca, y la mortalidad por todas las causas entre más de 90.000 pacientes diabéticos tratados con diferentes hipoglucemiantes orales. Tras un seguimiento medio de 7 años, el uso de sulfonilureas se asoció a un aumento de la mortalidad en comparación con el tratamiento con metformina. Aunque no se observó un aumento del riesgo de infarto con rosiglitazona, la pioglitazona se asoció a una menor mortalidad y tenía un perfil de toxicidad más favorable que la rosiglitazona.
Los autores concluyen que el perfil menos favorable de las sulfonilureas es consistente con las guías de la Asociación Americana de Diabetes que recomiendan la metformina como tratamiento inicial de la diabetes de tipo 2 (Diabetes Care 2009;32:S13-S61).
Categoría: Toxicidad
En pacientes trasplantados renales el tratamiento con eritropoyetinas se asocia a un aumento de la mortalidad, y en pacientes con diabetes e insuficiencia renal crónica la darbepoetina alfa aumenta el riesgo de ictus, según los resultados de dos estudios recientes.
En pacientes con insuficiencia renal crónica el tratamiento con eritropoyetina para conseguir concentraciones altas (mayores de 12 g/dL) de hemoglobina se ha asociado a un aumento de la morbimortalidad cardiovascular (Butll Groc 2007;20:5-8). En el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer los estimuladores de la eritropoyesis aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso y de la mortalidad (JAMA 2008;299:914-24).
Los resultados de un estudio de cohortes retrospectivo en pacientes trasplantados renales sugieren que el tratamiento con eritropoyetinas para alcanzar concentraciones de hemoglobina por encima de 12,5 g/dL se asocia a un aumento de la mortalidad (BMJ 2009;339:b4018).
En otro estudio se aleatoritzaron más de 4.000 pacientes diabéticos, con insuficiencia renal crónica y anemia moderada a recibir darbepoetina alfa (para alcanzar una cifra de hemoglobina de 13 g/dL) o bien placebo (se iniciaba tratamiento de rescate si la hemoglobina caía por debajo de 9 g/dL). Tras un seguimiento medio de casi 2,5 años, no se observaron diferencias en las variables principales combinadas de muerte o enfermedad renal terminal, ni de muerte o acontecimiento cardiovascular. No obstante, los pacientes tratados con darbepoetina alfa presentaron más ictus (5%) que los del grupo placebo (2,6%) (NEJM 2009;361).
Estos hallazgos confirman los riesgos asociados al uso de epoetinas en trasplantados renales y en pacientes diabéticos con insuficiencia renal crónica (BMJ 2009;339:b3825).
En pacientes con insuficiencia renal crónica el tratamiento con eritropoyetina para conseguir concentraciones altas (mayores de 12 g/dL) de hemoglobina se ha asociado a un aumento de la morbimortalidad cardiovascular (Butll Groc 2007;20:5-8). En el tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer los estimuladores de la eritropoyesis aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso y de la mortalidad (JAMA 2008;299:914-24).
Los resultados de un estudio de cohortes retrospectivo en pacientes trasplantados renales sugieren que el tratamiento con eritropoyetinas para alcanzar concentraciones de hemoglobina por encima de 12,5 g/dL se asocia a un aumento de la mortalidad (BMJ 2009;339:b4018).
En otro estudio se aleatoritzaron más de 4.000 pacientes diabéticos, con insuficiencia renal crónica y anemia moderada a recibir darbepoetina alfa (para alcanzar una cifra de hemoglobina de 13 g/dL) o bien placebo (se iniciaba tratamiento de rescate si la hemoglobina caía por debajo de 9 g/dL). Tras un seguimiento medio de casi 2,5 años, no se observaron diferencias en las variables principales combinadas de muerte o enfermedad renal terminal, ni de muerte o acontecimiento cardiovascular. No obstante, los pacientes tratados con darbepoetina alfa presentaron más ictus (5%) que los del grupo placebo (2,6%) (NEJM 2009;361).
Estos hallazgos confirman los riesgos asociados al uso de epoetinas en trasplantados renales y en pacientes diabéticos con insuficiencia renal crónica (BMJ 2009;339:b3825).
Categoría: Toxicidad
Los niños y adolescentes tratados con los nuevos antipsicóticos tienen más riesgo de aumento de peso y otros trastornos metabòlicos, según los resultados de un estudio reciente (JAMA 2009;302:1765-73).
En un estudio observacional se siguieron unos 300 niños y adolescentes entre 4 y 19 años que habían recibido una primera prescripción de aripiprazol, olanzapina, quetiapina, o risperidona. Tras un seguimiento medio de 11 semanas se observó un aumento de peso de más de 4 kg con aripiprazol, unos 5 con risperidona, 6 con quetiapina y más de 8 kg con olanzapina, respecto los pacientes que no recibieron ningún fármaco. Los tratados con olanzapina o quetiapina presentaron un aumento significativo de colesterol total, triglicéridos, colesterol no-HDL así como de la razón entre colesterol y triglicéridos. La risperidona dio lugar a un aumento de triglicéridos, y no se observaron otras alteraciones en el grupo sin fármacos o con aripiprazol.
Los resultados de un metanálisis reciente en adultos con esquizofrenia tratados con antipsicóticos mostraron que, excepto aripiprazol y ziprasidona, los nuevos antipsicòticos se asocian a una mayor incidencia de aumento de peso que el haloperidol (Lancet 2009;373:31-41).
Como se comenta en el editorial acompañante, estos resultados confirman los de estudios previos, y preocupan por el hecho que reflejan alteraciones metabólicas en este grupo de edad. Se debería reconsiderar la elevada utilización de los nuevos antipsicòticos y el aumento de su uso en niños y adolescentes (JAMA 2009;302:1811-1812).
En un estudio observacional se siguieron unos 300 niños y adolescentes entre 4 y 19 años que habían recibido una primera prescripción de aripiprazol, olanzapina, quetiapina, o risperidona. Tras un seguimiento medio de 11 semanas se observó un aumento de peso de más de 4 kg con aripiprazol, unos 5 con risperidona, 6 con quetiapina y más de 8 kg con olanzapina, respecto los pacientes que no recibieron ningún fármaco. Los tratados con olanzapina o quetiapina presentaron un aumento significativo de colesterol total, triglicéridos, colesterol no-HDL así como de la razón entre colesterol y triglicéridos. La risperidona dio lugar a un aumento de triglicéridos, y no se observaron otras alteraciones en el grupo sin fármacos o con aripiprazol.
Los resultados de un metanálisis reciente en adultos con esquizofrenia tratados con antipsicóticos mostraron que, excepto aripiprazol y ziprasidona, los nuevos antipsicòticos se asocian a una mayor incidencia de aumento de peso que el haloperidol (Lancet 2009;373:31-41).
Como se comenta en el editorial acompañante, estos resultados confirman los de estudios previos, y preocupan por el hecho que reflejan alteraciones metabólicas en este grupo de edad. Se debería reconsiderar la elevada utilización de los nuevos antipsicòticos y el aumento de su uso en niños y adolescentes (JAMA 2009;302:1811-1812).
Categoría: Toxicidad
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha alertado de un riesgo de reacciones cutáneas y de hipersensibilidad graves en pacientes tratados con etravirina.
La etravirina es un antirretroviral inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINAN) que se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la infección por el virus VIH en pacientes tratados que presentan resistencia a los ITINAN (Lancet 2007;370:29-38; Lancet 2007;370:39-48). Algunos efectos adversos de los antirretrovirales, como las reacciones de hipersensibilidad por abacavir o por nevirapina se han relacionado con determinantes genéticos (Med Clin (Barc) 2009;132:268-71).
Se recomienda la suspensión inmediata del tratamiento con etravirina en caso de sospecha de un cuadro grave de exantema o de reacción de hipersensibilidad, y no volverlo a introducir.
La etravirina es un antirretroviral inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINAN) que se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la infección por el virus VIH en pacientes tratados que presentan resistencia a los ITINAN (Lancet 2007;370:29-38; Lancet 2007;370:39-48). Algunos efectos adversos de los antirretrovirales, como las reacciones de hipersensibilidad por abacavir o por nevirapina se han relacionado con determinantes genéticos (Med Clin (Barc) 2009;132:268-71).
Se recomienda la suspensión inmediata del tratamiento con etravirina en caso de sospecha de un cuadro grave de exantema o de reacción de hipersensibilidad, y no volverlo a introducir.
