Categoría: Toxicidad
Varias agencias reguladoras han alertado recientemente del riesgo de bradicardia grave y bloqueo cardíaco en pacientes tratados con amiodarona que habían iniciado tratamiento para la hepatitis C con la combinación a dosis fijas de sofosbuvir y ledipasvir, o con la combinación de sofosbuvir y otro antivírico de acción directa (daclatasvir o simeprevir). En el último número del butlletí de Farmacovigilancia de Cataluña, se revisa esta cuestión (BFVC 2015;13:5-8).

También se alerta de algunos casos notificados de dermatitis exfoliativa en pacientes tratados con ustekinumab para la psoriasis, así como las medidas para minimizar el riesgo arritmogénico de la hidroxizina, las nuevas restricciones de uso de la codeína en niños, o los riesgos de la pomalidomida en el mieloma múltiple, entre otros.

 

Categoría: Toxicidad
Hace tres años se publicó un estudio francés de calidad y rigor metodológico que mostraba que el uso crónico de benzodiacepinas y otros hipnosedantes incrementa el riesgo de demencia (BMJ 2012;345:e6231). En 2014 se publicó un segundo estudio, en 1.796 pacientes con demencia y 7.184 controles, en el que se confirmó este hallazgo y además se demostró una relación dosis-respuesta (BMJ 2014;349:g5205). Recientemente otro estudio realizado en EEUU, sobre 3.434 pacientes, ha mostrado un incremento del riesgo asociado a fármacos anticolinérgicos, de manera proporcional a la dosis y la duración del tratamiento (JAMA Intern Med 2015;175:401-07).

En un estudio recientemente publicado se ha registrado una fuerte asociación entre el inicio del tratamiento con una estatina y episodios de pérdida de memoria (JAMA Intern Med 2015; 8 junio).

Hay que tener en cuenta que las estatinas pocas veces son un tratamiento esencial, se puede prescindir de ellas, porque su efecto beneficioso es puramente marginal; tratando a 345 hombres con un riesgo cardiovascular 5 años de 7,5% se evita un caso de IAM, pero se producen 3 casos de miopatía grave y 2 de hepatitis (Butll Groc 2013;26:13-16). Tampoco ningún fármaco anticolinérgico suele ser esencial: los antidepresivos tricíclicos pueden ser sustituidos por otros fármacos si se considera que son realmente necesarios, los antihistamínicos son prescindibles o se pueden tomar dosis más bajas y los anticolinérgicos para la incontinencia urinaria tienen una eficacia muy modesta en el mejor de los casos (Butll Groc 2015;28:1-4).

Antes de diagnosticar una demencia, se recomienda una revisión y retirada ordenada de la medicación que la puede producir. La retirada de estos medicamentos mejora francamente el estado del paciente en la gran mayoría de los casos.

 

Categoría: Toxicidad
El riesgo absoluto de hipertensión pulmonar persistente en el neonato tras el uso materno de antidepresivos ISRS al final de la gestación es pequeño, según los resultados de un estudio observacional (JAMA Intern Med 2015;313: 2142-51).

En 2014, los resultados de una revisión de siete estudios observacionales mostraron que el uso de ISRS al final de la gestación (a partir de las 20 semanas o más tarde) se asocia a más del doble de riesgo (OR=2,5), que podría no explicarse por factores de confusión (noticia enero 2014). Los autores concluían que, aunque la asociación es significativa, el riesgo absoluto es bajo.

A partir de una base de datos de Medicaid, se evaluaron casi 3,8 millones de gestaciones. Un 3,4% de las mujeres habían recibido una prescripción de un antidepresivo ISRS (2,7%) o un antidepresivo no ISRS (0,7%) durante los 90 días antes del parto. En un análisis restringido de 740.000 mujeres con diagnóstico de depresión, la hipertensión pulmonar persistente se produjo en aproximadamente 34 por cada 10.000 neonatos expuestos a un antidepresivo ISRS o no ISRS, en comparación con 25 por 10.000 neonatos no expuestos. En un análisis ajustado limitado a la hipertensión pulmonar primaria, sólo la exposición a ISRS se asoció a un incremento pequeño pero significativo del riesgo (OR=1,28).

Hay que considerar el uso de ISRS durante la gestación cuando estén claramente indicados, a la dosis mínima eficaz y valorar la posibilidad de reducirla de manera gradual al final. Por otro lado, hay que tener en cuenta la posibilidad de complicaciones neonatales y maternas debidas tanto a los fármacos como a la depresión no tratada.

 

Categoría: Eficacia
En pacientes tratados con anticoagulantes para la prevención secundaria de la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV), la terapia puente durante la interrupción del tratamiento anticoagulante por una intervención quirúrgica se asocia a un aumento del riesgo de hemorragia, según los resultados de un estudio reciente (JAMA Intern Med 2015; 26 mayo).

A partir de una gran base de datos administrativa se identificaron 1.812 intervenciones en 1.178 pacientes tratados con warfarina por una ETEV que suspendieron su uso durante el período perioperatorio. Se registró la terapia puente y se evaluaron los acontecimientos hemorrágicos y trombóticos que se producían durante los 30 días de la intervención. Según la guía de la ACCP, la mayoría de pacientes (79%) fueron considerados de bajo riesgo de recurrencia en el momento de suspender el tratamiento con warfarina.

Aproximadamente un tercio de los pacientes de riesgo bajo o intermedio recibieron terapia puente, y menos de dos tercios de los de alto riesgo la recibieron. Un 2,7% de los pacientes con terapia puente presentaron hemorragia clínicamente relevante, frente a 0,2% de los que no la recibieron. Tres pacientes (0,2%) sin terapia puente presentaron ETEV recurrente. Ninguno de los 21 pacientes de alto riesgo y uno de los 215 de riesgo intermedio sin terapia puente presentó ETEV.

Algunas limitaciones del estudio incluyen la falta de discriminación entre la dosis terapéutica y la profiláctica de la terapia puente, así como la ausencia de información del tiempo de retirada y de reinicio de la anticoagulación. Según el editorial acompañante, no obstante, estos resultados plantean dudas de que la estratificación actual de riesgo de la ACCP identifique a los pacientes con un riesgo suficientemente elevado de trombosis que justifique la terapia puente con dosis terapéuticas, y probablemente debería ser revisada (JAMA Intern Med 2015; 26 mayo).

 

Categoría: Toxicidad
La FDA ha alertado del riesgo de cetoacidosis en pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2) o gliflozinas, como canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina (FDA, 15 de mayo de 2015).

Las gliflozinas reducen la reabsorción de glucosa en el riñón y aumenta su eliminación urinaria, disminuyendo así la glucemia. Sus principales efectos adversos descritos son las infecciones genitourinarias, la hipotensión y otros efectos relacionados con la depleción de volumen, y el aumento de la creatinina sérica. No se conoce su toxicidad a largo plazo (Butll Farmacovigilància Catalunya 2014;12:17-19).

La FDA ha informado que desde marzo de 2013 a junio de 2014 se notificaron 20 casos de cetoacidosis diabética, cetoacidosis o cetosis en pacientes tratados con inhibidores del SGLT-2. Los síntomas se iniciaron a las 2 semanas después de iniciar el tratamiento y todos los pacientes requirieron ingreso en el hospital. Se recomienda que comprobar la acidosis en pacientes tratados con estos fármacos que presenten síntomas como disnea, náusea, vómitos, dolor abdominal y fatiga. Si se confirma la acidosis, hay que retirar el fármaco, corregir la acidosis, y vigilar la glucemia.

En un ensayo con tofogliflozina, los principales efectos adversos descritos fueron la hipercetonemia, la cetonuria y la polaquiuria. La hipercetonemia y la polaquiuria dependían de la dosis de tofogliflozina (Cardiovasc Diabetol 2014;13:65). Aunque la detección de un aumento de los cuerpos cetónicos en sangre era frecuente, no se asoció a síntomas clínicos. Se ha sugerido que este aumento de los niveles de cetona podría ser debido a un aumento de la lipólisis y la movilización de lípidos y de ácidos grasos libres para compensar la pérdida de glucosa en orina.

 

Categoría: Toxicidad
El uso de antipsicóticos durante la gestación no se asocia a un riesgo importante de resultados adversos maternos y perinatales a corto plazo, según los resultados de un estudio canadiense (BMJ 2015;350:h2298).

A partir de bases de datos de salud en Canadá, se emparejó a 1.021 mujeres gestantes tratadas con antipsicóticos durante la gestación con 1.021mujeres gestantes no tratadas. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos en las tasas de diabetes gestacional, trastornos hipertensivos de la gestación o tromboembolismo venoso. Tampoco se observaron diferencias en la incidencia de parto prematuro ni de bajo o alto peso para la edad gestacional. Sin embargo, las tratadas con antipsicóticos presentaron más riesgo de abrupción de placenta, inducción del parto, cesárea y parto vaginal operatorio.

Los autores concluyen que los antipsicóticos no parecen tener un gran impacto negativo sobre las medidas importantes de bienestar perinatal a corto plazo y de salud médica materna. No obstante, las mujeres que requieren tratamiento con antipsicóticos tienen más riesgo de algunos efectos adversos maternos y perinatales que la población general. Por tanto, es prudente una vigilancia cuidadosa de estas gestantes antes y durante la gestación, con especial atención a las cuestiones relacionadas con la diabetes, la hipertensión, el parto prematuro, y el crecimiento fetal.

Hay que valorar en cada paciente la relación beneficio-riesgo del tratamiento con antipsicóticos, teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad y el riesgo de recaída, la respuesta previa al tratamiento, las comorbididades médicas, así como los riesgos para la madre y el niño de suspender el tratamiento y el perfil de toxicidad de los fármacos (BMJ 2015;350:h2260).

 

Categoría: Toxicidad
El tratamiento con fármacos biológicos para la artritis reumatoide, tanto con dosis habituales como con dosis altas, se asocia a un aumento del riesgo de infección grave, en comparación con los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME) tradicionales, según los resultados de un metanálisis reciente (Lancet 2015; 12 de mayo).

En una revisión sistemática se incluyeron 106 ensayos clínicos con más de 42.000 pacientes tratados con alguno de los nueve fármacos biológicos aprobados para el tratamiento de la artritis reumatoide (tomados con o sin FAME). En comparación con los FAME, el tratamiento con dosis habituales de terapia biológica se asocia a un riesgo relativo global de 1,31 y con dosis elevadas el riesgo es de 1,90, mientras que con dosis bajas no se asocia. Los autores calculan que, en comparación con el uso de FAME solos, por cada 1.000 pacientes tratados al año se producirían seis casos adicionales de infección (con el tratamiento con dosis estándar), y 17 casos adicionales (con dosis altas de fármacos biológicos).

Como se comenta en el editorial acompañante, el riesgo se calculó para todos los fármacos biológicos en conjunto, una mezcla de fármacos con diferentes mecanismos de acción, y con pacientes en distintos estadios de la enfermedad. Por tanto, quedan cuestiones sin resolver, como el posible riesgo causado por cada fármaco biológico, con el fin de seleccionar el tratamiento más adecuado para una determinada situación (Lancet 2015; 12 de mayo).

 

Categoría: Toxicidad
La Agencia alemana de medicamentos (Federal Institute for Drugs and Medical Devices, BfArM) ha alertado de casos notificados de LMP (leucoencefalopatía multifocal progresiva) en pacientes tratados con dimetilfumarato. En Alemania hasta ahora se han notificado 9 casos en relación con la administración de la especialidad Fumaderm para la psoriasis y 2 casos relacionados con la administración de Tecfidera para la esclerosis múltiple.

Hace unos meses describíamos el caso de una paciente con esclerosis múltiple tratada con dimetilfumarato durante más de 4 años, que desarrolló una linfopenia persistente grave y que presentó una LMP con desenlace mortal (e butlletigroc noticias, noviembre 2014). Comentábamos también algunos casos notificados de LMP asociada a una linfopenia grave en 4 pacientes con psoriasis tratados con dimetilfumarato. Recientemente hemos tenido conocimiento de un posible segundo caso de LMP asociado al tratamiento con dimetilfumarato en un paciente con esclerosis múltiple, así como de nuevos casos en pacientes con psoriasis (arznei-telegramm 2015, abril).

El centro de farmacovigilancia holandés ha recibido la notificación de una paciente con psoriasis tratada con dimetilfumarato que desarrolló una LMP pero sin linfopenia.

Estos casos justifican la vigilancia estrecha y periódica del recuento de linfocitos y de la aparición de nuevos síntomas neurológicos. En caso de linfopenia grave o de síntomas sugestivos de LMP se recomienda retirar el fármaco.

 

Categoría: Toxicidad
El uso de inhibidores del TNF-α durante la gestación puede aumentar el riesgo de desenlaces adversos de relevancia clínica moderada, según los resultados de un estudio reciente (Br J Clin Pharmacol 2015; 25 marzo).

Los fármacos inhibidores del TNF-α se consideran relativamente seguros durante la gestación, pero la experiencia es muy limitada. En un estudio observacional prospectivo se evaluaron los desenlaces de las gestaciones de mujeres tratadas con adalimumab, infliximab, etanercept, certolizumab o golimumab durante la gestación y se compararon con los de mujeres no tratadas. Se identificó a 495 gestantes expuestas y 1.532 no expuestas, a partir de centros de la red europea ENTIS de información sobre teratogenia de nueve países. El riesgo de malformaciones mayores aumentó en las expuestas (5%) comparado con el grupo no expuesto (1,5%; OR=2,2). El riesgo de prematuridad aumentó (17,6%; OR=1,69), pero no el riesgo de aborto espontáneo. Los pesos al nacer ajustados por edad gestacional y sexo fueron significativamente menores en el grupo expuesto.

Los autores concluyen que los inhibidores del TNF-α durante la gestación pueden aumentar el riesgo de desenlaces adversos de relevancia clínica moderada. Si se considera el impacto de la enfermedad autoinmune insuficientemente controlada sobre la madre y el niño, los inhibidores del TNF-α se pueden considerar no obstante una opción de tratamiento en mujeres con enfermedad grave refractaria a los fármacos inmunomoduladores convencionales.

Hay que hacer seguimiento de las gestantes tratadas con estos fármacos para conocer mejor los riesgos asociados a su uso durante la gestación.

 

Categoría: Eficacia
Con este título, en el número de abril del boletín Australian Prescriber se plantea y revisa de manera sintética el estado actual sobre el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Australian Prescriber 2015;38:60-63).

Tanto los inhibidores de la colinesterasa como la memantina, fármacos actualmente utilizados para la enfermedad de Alzheimer, no han mostrado unos efectos beneficiosos objetivos en la mayoría de pacientes y no modifican el curso de la enfermedad. Se están explorando nuevas líneas de investigación.

La historia reciente de los ensayos clínicos en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer sugiere que hay que ser prudente de anunciar una curación de la enfermedad. El hecho de que los resultados de estudios in vitro y en animales no se hayan podido reproducir en los ensayos clínicos en humanos refleja la complejidad de la patogenia de la enfermedad. Numerosos tratamientos con una base científica plausible y ensayos positivos de fase II han fracasado cuando se han realizado los ensayos de fase III.