Categoría: Toxicidad
Los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT-2) o gliflozinas son un nuevo grupo de fármacos aprobados para el tratamiento de la diabetes de tipo 2 que actúan mediante un efecto glucosúrico. Este nuevo mecanismo de acción es utilizado para su promoción, pero es responsable de los efectos adversos más frecuentes de estos hipoglucemiantes y plantea muchas incertidumbres sobre su eficacia y toxicidad a largo plazo.

En el último número del boletín de Farmacovigilancia de Cataluña, se revisan los datos sobre su toxicidad (BFVC 2014;12:17-19).

 

Categoría: Eficacia
En pacientes que han presentado un primer episodio de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) no provocada, un resultado de D-dímero negativo no es útil para seleccionar a los pacientes que pueden interrumpir el tratamiento anticoagulante, según los resultados de un estudio reciente (Ann Intern Med 2015; 162:27).

Se evaluaron los niveles de D-dímero en 410 pacientes con un primer episodio no provocado de ETEV (una trombosis venosa profunda proximal o un TEP) que habían recibido tratamiento anticoagulante durante 3 a 7 meses. Los pacientes con resultados positivos durante el tratamiento continuaron la anticoagulación, mientras que en los pacientes con resultados negativos se suspendió la anticoagulación y se determinó el D-dímero un mes después. Si la segunda prueba era positiva, se reiniciaba la anticoagulación, y si era negativa, se suspendía de manera indefinida. Los pacientes fueron seguidos durante 2,2 años de promedio.

De 392 pacientes con resultados de D-dímero negativo y que suspendieron la anticoagulación, dos presentaron una ETEV recurrente antes de repetir el D-dímero al mes. En los que se repitió el D-dímero, en un 15% fue positivo y se reinició la anticoagulación. Entre los que fue negativo y se mantuvieron sin anticoagulación, las tasas de ETEV recurrente fueron de 6,7% por paciente y año en global, 9,7% en hombres y 5,4% en mujeres que no recibían estrógenos cuando se produjo el primer episodio. En las mujeres que recibían estrógenos cuando se produjo el episodio inicial y los suspendieron la tasa fue de 0%.

La duración del tratamiento anticoagulante de la ETEV es controvertida, porque no se dispone de herramientas fiables para la valoración individual del riesgo de recurrencia. En varios estudios se ha sugerido que la determinación de los niveles de D-dímero al mes de finalizar la anticoagulación podría ser útil para decidir ampliar el período de tratamiento anticoagulante en pacientes de bajo riesgo hemorrágico. Los resultados de este estudio sugieren que para la mayoría de pacientes, un D-dímero negativo tras suspender la anticoagulación no confiere un riesgo suficientemente bajo para justificar suspender la anticoagulación.

 

Categoría: Toxicidad
En el último número del boletín alemán Arznei-telegramm se presenta el caso de una paciente tratada con denosumab (Prolia) que presentó un cuadro de diverticulitis.

En ensayos clínicos se ha descrito un aumento de la incidencia de diverticulitis en los pacientes tratados con denosumab, sobre todo en mujeres con osteoporosis postmenopáusica. Tras su comercialización, también se han notificado casos (ficha técnica). Hay que estar alerta a este efecto adverso en los pacientes tratados y en caso de sospecha notificar el caso en el centro de farmacovigilancia de Catalunya.

 

Categoría: Toxicidad
La administración concomitante de claritromicina con algunas estatinas en adultos de edad avanzada se asocia a un aumento del riesgo de ingreso y de la mortalidad, según los resultados de un estudio observacional (CMAJ 2014; 22 diciembre).

A partir de bases de datos de salud canadienses, se identificaron 100.000 pacientes mayores de 65 años que tomaban estatinas no metabolizadas por el CYP3A4 (rosuvastatina, fluvastatina y pravastatina) y también claritromicina o azitromicina. La claritromicina inhibe el OATP1B1 y el OATP1B3, pero no la azitromicina. En comparación con los pacientes tratados con azitromicina y estatina, los tratados con claritromicina y estatina tenían más riesgo de ingreso por lesión renal aguda (RR=1,65) o por hiperpotasemia (RR=2,17), y más mortalidad por todas las causas (RR=1,43).

Los autores consideran que, aunque el aumento del riesgo absoluto es inferior al 1%, hay que considerar la utilización de azitromicina o de otro antibiótico que no interaccione con las estatinas para evitar la toxicidad.

 

Categoría: Toxicidad
La FDA ha alertado del riesgo de síndrome de DRESS asociado al tratamiento con ziprasidona, a raíz de la notificación de seis casos en pacientes tratados.

El análisis de los seis casos de síndrome de DRESS notificados en todo el mundo ha mostrado que los pacientes presentaron el cuadro entre 11 días y un mes después del inicio del tratamiento. En tres casos, los pacientes también tomaban otros fármacos que se han relacionado con este síndrome. Aunque ninguno de los pacientes murió, su mortalidad es de hasta un 10%. En un caso publicado en 2012, el paciente presentó el cuadro tras 14 días de iniciar el tratamiento con ziprasidona (Cutis 2012;89:180-2).

Según la FDA, los médicos deben educar a sus pacientes para que reconozcan los signos del DRESS. El síndrome puede empezar como una reacción cutánea, con una erupción o dermatitis exfoliativa) y puede progresar a fiebre, linfadenopatía, eosinofilia y complicaciones sistémicas como hepatitis o pericarditis. En caso de que un paciente tratado con ziprasidona presente estos síntomas, hay que solicitar atención médica urgente y suspender el medicamento si se sospecha el síndrome.

 

Categoría: Toxicidad
El inicio del tratamiento con tramadol se asocia a un aumento del riesgo de ingreso por hipoglucemia, en comparación con el tratamiento con codeína, según los resultados de un estudio de casos y controles (JAMA Intern Med 2014; 8 diciembre).

A partir de bases de datos de hospital y de prescripción del Reino Unido, se identificaron 334.034 adultos que habían iniciado tratamiento con tramadol o codeína oral para el dolor de origen no neoplásico entre 1998 y 2012. De éstos, 1.105 pacientes que habían ingresado por hipoglucemia durante 5 años de seguimiento fueron emparejados con 11.019 controles. En comparación con el uso de codeína, el tratamiento con tramadol se asoció a un 52% más de riesgo de ingreso por hipoglucemia, sobre todo durante los primeros 30 días de tratamiento. La incidencia de ingreso por hipoglucemia durante los primeros 30 días fue de 3 por 10.000 personas-mes con tramadol y de 0,7 por 10.000 con codeína. Los autores sugieren que la hipoglucemia por tramadol sería debida a sus efectos sobre los receptores opiáceos µ y su actividad inhibitoria de la recaptación de serotonina y norepinefrina.

Dado el elevado consumo de este opiáceo, este efecto adverso puede tener un impacto clínico importante y se recomienda una vigilancia cuidadosa de los pacientes tratados (JAMA Intern Med 2014; 8 diciembre).

 

Categoría: Toxicidad
El priapismo es un efecto adverso raro, pero grave, que se ha asociado al tratamiento con metilfenidato. En el último número del boletín de Farmacovigilància de Catalunya, se revisan los casos notificados a la FDA y los recientemente publicados (BFVC 2014;12:13-14).

También se revisan los datos sobre el riesgo de de osteonecrosis maxilar y de hipocalcemia, así como los casos descritos de fractura atípica en pacientes tratados con denosumab.

 

Categoría: Toxicidad
El dimetilfumarato es un nuevo fármaco autorizado por vía oral para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Aunque antes de su aprobación no se había descrito la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), recientemente también se ha publicado un caso en una paciente tratada con dimetilfumarato (Arznei-telegramm 2014;45:112).

La LMP es una enfermedad neurológica desmielinizante rara y grave, causada por la reactivación del poliomavirus JC en el sistema nervioso central, y clásicamente se asocia a situaciones de inmunosupresión grave. Los factores que conducen a la activación del virus JC no son bien conocidos, pero se han relacionado con una disminución de la inmunidad celular mediada per linfocitos T. Además de la infección por VIH, otras enfermedades y tratamientos se han asociado a la LMP, como leucemia y linfoma, inmunodeficiencias congénitas o idiopáticas, pacientes trasplantados, enfermedades inflamatorias crónicas, y en pacientes que reciben tratamientos crónicos con corticoides o inmunosupresores (como ciclofosfamida, micofenolato mofetilo, fludarabina). El uso de algunos anticuerpos monoclonales, como natalizumab, rituximab, efalizumab y alemtuzumab, también se han asociado a la LMP (Butll Farmacovigilància Catalunya 2009;7:5-6). Recientemente también se ha descrito algún caso con ruxolitinib y con fingolimod.

En el último número del boletín alemán arznei-telegramm se describe el caso de una paciente con esclerosis múltiple tratada con dimetilfumarato durante más de 4 años en un ensayo clínico, que desarrolló una linfopenia persistente grave de años de duración y que presentó una LMP con desenlace mortal. Se comenta que ya se habían notificado algunos casos de LMP asociada a una linfopenia grave en 3 pacientes tratados con Fumaderm (una especialidad comercializada en Alemania para el tratamiento de la psoriasis a base de dimetilfumarato) y un cuarto paciente con otro preparado de dimetilfumarato para una psoriasis.

En la ficha técnica de Tecfidera no consta este efecto adverso.

Estos casos justifican la vigilancia estrecha y periódica del recuento de linfocitos y la recomendación de retirar el fármaco en caso de linfopenia grave.

 

Categoría: Toxicidad
En pacientes de edad avanzada tratados con un IECA o un ARA II, la administración concomitante de trimetoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol) aumenta el riesgo de muerte súbita, según los resultados de un estudio de casos y controles (BMJ 2014;349:g6196).

Muchos ingresos de pacientes de edad avanzada con efectos adversos a medicamentos se producen por una interacción farmacológica y se podrían haber evitado (JAMA 2003;289:1652-8).

Los resultados de un estudio publicado en 2010 mostraron que entre pacientes de edad avanzada tratados con un IECA o un ARA II, el uso de cotrimoxazol se asocia a un incremento del riesgo de ingreso por hiperpotasemia, en comparación con otros antibióticos (Arch Intern Med 2010;170:1045-49). En otro estudio en pacientes de edad avanzada tratados con espironolactona, el tratamiento concomitante con cotrimoxazol también se asoció a un aumento del riesgo de hiperpotasemia (BMJ 2011;343:574).

Los mismos autores, y a partir de bases de datos de prescripción en Canadá, identificaron a pacientes de 66 años o mayores tratados con un IECA o un ARA II. De esta cohorte, unos 1.000 casos que murieron durante los 7 días de haber recibido un antibiótico para una infección urinaria (como cotrimoxazol, amoxicilina, ciprofloxacina, o nitrofurantoína) fueron emparejados con unos 3.700 controles que habían recibido también antibióticos, pero que no habían muerto. En comparación con la amoxicilina, el uso de cotrimoxazol se asoció a un aumento del riesgo de muerte súbita durante los 7 días (OR ajustado de 1,38), que se traduce en que por cada 1.000 prescripciones se producirían aproximadamente tres muertes súbitas con cotrimoxazol.

Los autores atribuyen este riesgo a una muerte por arritmia no diagnosticada a causa de una hiperpotasemia, y sugieren considerar un antibiótico alternativo o limitar la dosis y la duración del tratamiento con cotrimoxazol en pacientes tratados con un IECA o un ARA II.

 

Categoría: Eficacia
Alargar el tratamiento antiagregante doble más de un año tras la colocación de un stent con fármaco activo no aumenta la eficacia, según los resultados del ensayo ARCTIC-Interruption (Lancet 2014;384:1577-85).

En un estudio de extensión planificado del ensayo ARCTIC-Monitoring, después de un año de seguimiento los pacientes sin contraindicación a interrumpir el tratamiento antiagregante doble (1.259) fueron aleatorizados a suspender la tienopiridina (y continuar con AAS) o bien seguir con la doble antiagregación durante 6 a 18 meses. Después de un seguimiento medio de 17 meses, no se observaron diferencias en la variable principal (una combinada de muerte, infarto de miocardio, trombosis del stent, ictus o revascularización urgente). La incidencia de hemorragia grave fue más alta en el grupo de continuación (1%) que en el de interrupción (0,5%).

Los autores concluyen que la extensión de la doble antiagregación más allá de un año tras la colocación de un stent coronario cuando no ha habido morbididad cardíaca el primer año no se asocia a un efecto beneficioso identificable. En los pacientes de riesgo elevado, sin embargo, no se pueden sacar conclusiones.