Categoria: Toxicitat
S’han notificat alguns casos d’osteonecrosi del conducte auditiu extern en pacients tractats amb denosumab per a l’osteoporosi (Drug Safety Update 2017;10:2-3).

El denosumab és un anticòs monoclonal d’administració per via subcutània autoritzat, a dosis de 60 mg per a l’osteoporosi, i a dosis de 120 mg per a la prevenció d’esdeveniments relacionats amb l’esquelet en adults amb metàstasis òssies de tumors sòlids. S’ha descrit osteonecrosi maxil•lar i hipocalcèmia greu en pacients tractats (Butll Farmacovigilància Catalunya 2014;12:14-16).

A finals de 2015 es van descriure alguns casos rars d’osteonecrosi del conducte auditiu extern en pacients tractats amb bifosfonats, sobretot després de 2 anys o més de tractament (Drug Safety Update 2015;9:4-5 ).

Recentment s’han notificat cinc casos a tot el món d’osteonecrosi del conducte auditiu extern en pacients tractats amb denosumab. Es consideren factors de risc l’ús de corticoides i quimioteràpia. Es recomana vigilar els pacients tractats i considerar-ne la possibilitat en pacients tractats amb denosumab que presenten símptomes de l’oïda, com infeccions cròniques. També s’aconsella als pacients tractats que informin al seu metge si presenten dolor, secreció o infecció d’oïda.

 

Categoria: Toxicitat
L’ús de liti durant el primer trimestre de la gestació s’associa a un augment del risc de malformacions congènites, inclosa l’anomalia d’Ebstein, però de menor magnitud de la que s’havia suggerit, segons els resultats d’un estudi observacional (NEJM 2017;376:2245-54).

Hi ha preocupació que l’exposició al liti durant el primer trimestre de la gestació es pot associar a un augment del risc d’anomalia d’Ebstein, un defecte cardíac amb anomalia de la vàlvula tricúspide, però les dades són limitades i controvertides.

En un estudi de cohorts amb més de 1.325.000 gestacions es va analitzar el risc de malformacions cardíaques en els nens exposats al liti durant el primer trimestre, en comparació dels no exposats i també dels nens exposats a lamotrigina. Es van observar malformacions cardíaques en 16 dels 663 nens exposats a liti (2,4%), comparat amb un 1,15% en els no exposats i un 1,39% en els exposats a lamotrigina. El risc era d’1,65 en comparació dels no exposats. Aquest risc era proporcional a la dosi, de manera que amb una dosi de més de 900 mg al dia el risc era de 3,22. Els resultats eren similars quan els nens exposats a lamotrigina eren considerats grup de referència.

Els autors conclouen que l’ús matern de liti durant el primer trimestre de la gestació s’associa a un augment del risc de malformacions cardíaques tot i que la magnitud era menor de la que s’havia proposat inicialment.

 

Categoria: Eficàcia
La minociclina pot ajudar a prevenir la progressió a esclerosi múltiple en pacients amb un esdeveniment desmielinitzant aïllat (CIS), segons els resultats d’un assaig clínic (NEJM 2017;376:2122-33).

La minociclina és un antibiòtic del grup de les tetraciclines sintètiques amb propietats antiinflamatòries i antiapoptòtiques. Ha mostrat efectes neuroprotectors en models experimentals de dany neuronal agut i de malalties neurodegeneratives cròniques, com l’esclerosi múltiple. En dos petits estudis previs amb minociclina en pacients amb esclerosi múltiple remitent recurrent es va observar una reducció del nombre de lesions captants de gadolini a la RMN.

En aquest assaig clínic es van aleatoritzar 142 pacients amb un primer esdeveniment desmielinitzant recent (durant els 180 dies previs) a rebre minociclina o bé placebo durant 24 mesos o bé fins a un diagnòstic d’esclerosi múltiple. El risc de conversió a esclerosi múltiple als 6 mesos (variable principal) va ser de 33,4% amb minociclina i de 61% en el grup placebo. Després d’ajustar pel nombre de lesions captants a l’inici de l’estudi, la diferència en el risc era significatiu als 6 mesos, però no als 24 mesos. Els efectes adversos van ser més freqüents en els tractats amb minociclina. Els canvis a la RMN també eren favorables a la minociclina als 6 mesos, però no als 24 mesos.

Malgrat algunes limitacions de l’estudi, com el reduït nombre de pacients, el curt període d’estudi o la dificultat per mantenir el cec atesos els efectes adversos de la minociclina, els autors conclouen que el risc de conversió des d’un CIS a una esclerosi múltiple era menor amb minociclina que amb placebo després de 6 mesos, però no després de 24 mesos. Cal confirmar aquestes troballes en estudis posteriors.

Segons l’editorial acompanyant, atès el perfil de seguretat i el baix cost de la minociclina, aquests resultats (malgrat les limitacions) són un argument convincent per fer estudis addicionals sobre l’efecte de la minociclina en l’esclerosi múltiple. No obstant, no està justificat l’ús fins que no es confirmi el seu efecte beneficiós en grans assaigs clínics a llarg termini (NEJM 2017;376:2191-93).

 

Categoria: Toxicitat
La miopia, la hipermetropia i els trastorns de l’acomodació poden ser de causa farmacològica. Els fàrmacs anticolinèrgics, com antiespasmòdics, fàrmacs per a la incontinència urinària o els antidepressius, entre d’altres, poden produir una presbícia funcional. Els fàrmacs colinèrgics, com donepezil, galantamina o rivastigmina, podrien produir miopia. Fàrmacs d’estructura sulfamídica, com el topiramat, s’han associat a miopia i glaucoma.

En el darrer número del Butlletí de Farmacovigilància de Catalunya es descriuen els casos notificats al Sistema Espanyol de Farmacovigilància. Destaca un cas de miopia associada a l’ús de zonisamida, un antiepilèptic derivat sulfamídic que hi estaria implicat pel mateix mecanisme fisiopatològic que el topiramat.

 

Categoria: Toxicitat
L’ús d’AINE, fins i tot durant una setmana, s’associa a un augment del risc d’infart de miocardi, segons els resultats d’una metanàlisi (BMJ 2017;357:j1909).

A partir de dades de pacients individuals de quatre estudis de bases de dades de salut, es van identificar més de 61.000 casos d'infart agut de miocardi i 385.000 controls sense infart. En comparació del no ús d’AINE, l’ús actual de cada AINE estudiat, com diclofenac, ibuprofèn, naproxèn i celecoxib, es va associar a un augment del risc d’infart de miocardi. El risc amb celecoxib no va ser més alt que amb altres AINE. L’augment del risc generalment s’observava durant la primera setmana de tractament, i era més alt durant el primer mes. Dosis més elevades també es van associar a més risc.

Els autors conclouen que tots els AINE, inclòs el naproxèn, s’associen a un augment del risc d’infart, i aquest risc és més alt durant el primer mes i a dosis altes. Cal valorar la relació benefici-risc abans de prescriure un AINE, sobretot en pacients amb risc cardiovascular.

 

Categoria: Eficàcia
En pacients sotmesos a cirurgia electiva de budell, l’addició d’una dosi única de 8 mg de dexametasona intravenosa en la inducció de l’anestèsia redueix la incidència de nàusea i vòmits postoperatoris a les 24 hores i la necessitat d’antiemètics de rescat durant les 72 hores, sense augmentar els efectes adversos, segons els resultats d’un assaig clínic (BMJ 2017;357:j1455).

Les nàusees i vòmits postoperatoris són freqüents i sovint contribueixen a retardar la recuperació dels pacients. En cas de cirurgia de risc baix o intermedi, la dexametasona s’ha mostrat eficaç. En pacients sotmesos a colecistectomia laparoscòpica, els resultats d’una revisió sistemàtica van mostrar que la dexametasona combinada amb altres antiemètics era més eficaç per prevenir les nàusees i vòmits (Int J Surg 2016;36:152-163).

En un assaig clínic pragmàtic amb 1.350 pacients sotmesos a cirurgia oberta o laparoscòpica electiva de budell es va avaluar si una dosi única de 8 mg de dexametasona preoperatòria afegida al tractament estàndard redueix els vòmits postoperatoris, i si s’associa a un retorn més ràpid a la dieta oral, així com a una reducció de l’estada hospitalària. Durant les 24 hores posteriors a la cirurgia, els pacients tractats amb una dosi única de 8 mg de dexametasona intravenosa en la inducció de l’anestèsia van presentar menys vòmits (25,5%) que els del grup amb tractament estàndard (33%), i també van requerir menys antiemètics postoperatoris addicionals (39,3% en comparació de 51,9% en el grup control). No es va associar a un augment de les complicacions.

 

Categoria: Toxicitat
Els resultats dels estudis sobre la possible associació entre l’ús d’antidepressius ISRS durant la gestació i l’augment del risc de trastorns de l’espectre autista en la descendència han estat contradictoris. En un estudi danès publicat el 2013 no s’hi va trobar un augment significatiu del risc (NEJM 2013;369:2406-15), mentre que en un altre posterior canadenc l’ús d’ISRS durant el segon o tercer trimestre de la gestació es va associar a un augment del risc (JAMA Pediatr 2016;170:117-124).

Tres nous estudis suggereixen que l’ús d’antidepressius durant la gestació no dóna lloc a autisme en els fills. No obstant, la salut mental materna podria ser un factor.

En una metanàlisi de sis estudis de casos i controls amb 117.737 pacients es va observar que l’ús d’antidepressius durant la gestació s’associa a un increment del risc d’autisme en la descendència. No obstant, l’ús matern d’antidepressius abans de la concepció sembla estar més consistentment associat a l’autisme que durant cada trimestre, i els investigadors consideren que la malaltia psiquiàtrica materna en tractament abans de l'embaràs —més que l’ús d’antidepressius durant la gestació— podria tenir un paper important en el risc d’autisme (JAMA Pediatr 2017; 17 d’abril).

Una anàlisi de les històries clíniques de prop de 36.000 nascuts al Canadà suggereix un augment de la incidència de trastorn de l’espectre autista en nens exposats a un ISRS o un IRSNA durant la gestació. No obstant, l’associació no era significativa després d’ajustar per nombroses covariables (JAMA 2017;317:1544-52). Els resultats d’un altre estudi sobre 1,6 milions de nens nascuts a Suècia van mostrar que, després d’ajustar per factors de confusió, l’exposició a antidepressius durant el primer trimestre s’associa a un petit increment del risc de part prematur, però no augmenta el risc de trastorns de l’espectre autista ni de trastorn per dèficit d’atenció/hiperactivitat (JAMA 2017;317:1553-1562).

La manca d'una relació causal directa entre l'ús matern d'antidepressius i el risc d’autisme és tranquil·litzadora. Segons l’editorial acompanyant, distingir entre els efectes de la depressió materna en el fetus i la predisposició genètica comuna als trastorns del desenvolupament neurològic seria el pas següent (JAMA 2017;317:1533-34).

 

Categoria: Toxicitat
Una anàlisi de les notificacions de reaccions adverses greus rebudes a Catalunya revela que més d’un terç de les notificacions procedents dels laboratoris farmacèutics no inclouen informació essencial (Eur J Clin Pharmacol 2017; 1 de març).

A fi d’avaluar la qualitat de la informació de les notificacions de sospites de reaccions adverses en forma de targeta groga, es van incloure les 824 notificacions que descrivien reaccions adverses greus rebudes al Centre de Farmacovigilància de Catalunya durant el 2014. Un 60% de les notificacions procedien de metges i un 40% dels laboratoris farmacèutics. Es va observar que més d’un 80% de les variables que faltaven, com la data d’inici de la reacció, procedien de les notificacions dels laboratoris. En un 39% de les notificacions dels medicaments sotmesos a vigilància addicional (amb triangle negre) procedents dels laboratoris, hi mancava informació bàsica, com la data d’inici del tractament, per poder avaluar la relació causal entre el fàrmac i la reacció, i per tant detectar senyals.

Aquestes troballes són similars a les d’un estudi mexicà, en el qual prop d’un 40% de les notificacions de sospites de reaccions adverses no contenien informació suficient per detectar senyals de seguretat (Drug Saf 2012; 35:837-44).

Per tant, és important que notifiqueu les sospites de reaccions adverses. Així per exemple, en una anàlisi de les notificacions d’efectes adversos cardíacs atribuïts a pregabalina es van identificar alguns casos greus d’arítmies i d’insuficiència cardíaca en pacients tractats (Butll Groc 2013;26:7-8).

 

Categoria: Eficàcia
Fa dos anys una metanàlisi d’assaigs clínics va revelar que el paracetamol no és eficaç per al tractament de la lumbàlgia (BMJ 2015;350:h1225). Fa dos mesos, una altra metanàlisi ens ha mostrat que els AINE hi tenen una eficàcia marginal (milloren una mitjana de 6-10 punts en una escala de 100) (Ann Rheum Dis 2017; 2 feb).

La manca de recursos terapèutics per a patologies tan freqüents ha facilitat que molts prescriptors accedeixin a les invitacions a tractar la lumbàlgia (amb o sense ciàtica) amb pregabalina o amb gabapentina.

La setmana passada el NEJM ens va sorprendre amb un assaig clínic sobre el tractament de la ciàtica aguda o crònica (NEJM 2017;376:1111-20).

NEJM Trial of Pregabalin for Acute and Chronic Sciatica

S’hi va comparar l’eficàcia de pregabalina amb la de placebo per disminuir el dolor i la incapacitat en pacients amb ciàtica. Els resultats es van avaluar a les 8 i a les 52 setmanes: no hi havia diferències entre pregabalina i placebo:

Table A: Leg pain intensity

Table b: Extent of disability

A les gràfiques s’hi pot veure la regressió a la mitjana: la gent va al metge perquè es troba malament, però després el problema millora parcialment de manera espontània, amb placebo o amb fàrmac.

Tot i que la dosi havia d’augmentar progressivament fins a 600 mg al dia en la 8a setmana, els pacients no van poder passar d’una mitjana de 260 mg al dia. Es van registrar 227 episodis adversos en el grup pregabalina, comparat amb 124 en el grup placebo. Els més freqüents van ser inestabilitat.

Una metanàlisi de la Col·laboració Cochrane ja havia revelat que a dosis de 150 mg al dia la pregabalina no és eficaç. Dosis més altes produeixen efectes indesitjats que afecten seriosament la qualitat de vida (inestabilitat, somnolència, fatiga). La fitxa tècnica afirma que cal ser especialment prudent en les persones d’edat avançada. El cert és que pregabalina i gabapentina són utilitzades sobretot en la gent gran, sense que s’hagin fet estudis per avaluar-ne l’eficàcia i la inseguretat en aquests pacients.

En un recent Butlletí Groc hi hem comentat les dificultats del tractament farmacològic de la lumbàlgia i la importància de les mesures físiques (Butll Groc 2015;28:5-10).

 

Categoria: Toxicitat
El tractament amb un inhibidor de la 5-alfa reductasa, com finasterida o dutasterida, pot augmentar el risc de depressió i d’autolesió en homes d’edat avançada, però no augmenta el risc de suïcidi, segons els resultats d’un estudi observacional (JAMA Intern Med 2016; 20 març).

L’ús d’inhibidors de la 5-alfa reductasa per al tractament de la hipertròfia prostàtica benigna s’ha associat a efectes neurològics adversos en alguns estudis. En un estudi recent, no s’ha observat augment del risc de depressió tractada amb antidepressius en comparació del tractament amb bloquejadors alfa (Pharmacotherapy 2017; 12 març).

En un estudi retrospectiu de cohorts de base poblacional es van incloure 93.197 homes de més de 65 anys que iniciaven tractament amb un inhibidor de la 5-alfa reductasa. En comparació dels no tractats, no es va observar un increment del risc de suïcidi en els que havien rebut aquests fàrmacs. No obstant, el risc d’autolesió va augmentar en 17 per 100.000 anys-pacient, però només durant els primers 18 mesos de tractament, i el risc de depressió va augmentar en 236,5 per 100.000 anys-pacient, el qual es mitigava després de 18 mesos. No es van observar diferències de riscos entre finasterida i dutasterida.