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Categoría: Otras
A finales de octubre de 2008, prescriptores y pacientes se han enterado de una nueva retirada de un medicamento del mercado: el rimonabant, comercializado con el nombre de Acomplia, cuya autorización de comercialización ha sido «suspendida», según las palabras de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA), porque el CHMP «confirmó que se duplica el riesgo de trastornos psiquiátricos». Tras la retirada de anorexígenos en 1998, nos encontramos ante otra retirada de un medicamento promovido para el tratamiento de la obesidad, esta «temible epidemia» de los países ricos.

Como es habitual, en nuestro país no se hizo un seguimiento serio de los efectos indeseados en la práctica real. Llama la atención esta vigilancia tan escasa, comparada con la fuerte presencia de «expertos» que minimizaban sus riesgos y exageraban su eficacia en los medios de comunicación cuando el medicamento fue comercializado. No obstante, aparte de estas consideraciones, que son habituales cada vez que se produce un nuevo «caso» de farmacovigilancia, se plantea una pregunta que también se repite demasiado a menudo: ¿esta retirada era previsible?

La respuesta se encuentra en las bases de la farmacología, en la farmacodinamia. El rimonabant fue presentado como un antagonista competitivo de los receptores centrales del cannabis (poco importa el subtipo, un argumento de marketing, dado que la «selectividad» es parcial, variable y temporal, y por tanto difícilmente transferible a la farmacología humana [1]). No es necesario tener muchos conocimientos de farmacología para saber que el consumo de cannabis se acompaña de un aumento de las sensaciones de placer. Por tanto, un antagonista cannabinoide cortará cualquier sensación de placer, y debe ser por tanto definido como un fármaco anhedónico. El término «anhedonia», neologismo propuesto hace más de un siglo (1896) por Théodule Ribot, se refiere a la insensibilidad al placer. El individuo anhedónico no nota las sensaciones positivas en situaciones vitales anteriormente consideradas agradables. Así, la aparición de estados depresivos en personas que toman rimonabant es un efecto indeseado previsible, y por tanto esperado, derivado de las propiedades farmacodinámicas básicas del fármaco.

Estos hechos recuerdan los de los efectos indeseados de los coxibs, la veraliprida, la cerivastatina y otros medicamentos retirados del mercado en los últimos años.

El análisis a priori del perfil farmacodinámico de los coxibs ya sugería que se asociarían inevitablemente a un doble riesgo: digestivo (úlcera gastroduodenal, hemorragia digestiva) y cardiovascular trombótico (no tienen efecto antiagregante plaquetario).

La veraliprida, retirada hace pocos años, era un fármaco prescrito para los sofocos de la menopausia. Sus propiedades antagonistas de los receptores dopaminérgicos centrales la convertían en un verdadero neuroléptico: la aparición de casos de síndrome extrapiramidal y de cuadros depresivos constituía también en este caso simple lógica farmacodinámica.

Finalmente, la cerivastatina, retirada el 2001 debido a efectos indeseados musculares graves que podían llegar a la rabdomiólisis, había sido seleccionada por su «potencia», frente a otras estatinas. Si se recuerda el paralelismo entre la intensidad de la inhibición de la HMG CoA reductasa (que es una propiedad farmacodinámica básica de las estatinas) y la aparición de efectos indeseados musculares, la probabilidad de aparición de estos casos «graves» con cerivastatina también era esperable.

Efectivamente, como escribió Gilles Bardelay en Le Monde en 2004 cuando se retiró el Vioxx, para un farmacólogo que se fije en la transferibilidad de las propiedades farmacodinámicas básicas en la práctica clínica, la retirada del rimonabant no es más que una «falsa sorpresa» [2], previsible y desgraciadamente esperable a partir de una simple revisión de las propiedades básicas del fármaco.

En nuestras evaluaciones de fármacos, en nuestras reflexiones sobre las prescripciones, junto a los datos clínicos, que son indispensables y decisivos, no debemos olvidar ni ignorar la farmacología, simple y eterna: un «anticannabinoide» será siempre evidentemente depresógeno, un coxib ulcerógeno y trombógeno, un neuroléptico depresógeno e inductor de parkinsonismo, y un fármaco muy «potente» determinará más efectos indeseados que sus congéneres.

Análogamente, aunque la observación clínica y los datos farmacoepidemiológicos son indispensables, la farmacodinámica básica es una disciplina «fundamental» en el sentido original del término. Con frecuencia es presentada por las compañías farmacéuticas con finalidad de promoción, o ha sido enseñada en facultades de medicina y de farmacia como algo no transferible. Esto explica que sea tan a menudo ignorada por el médico. Y sin embargo, no consiste en una cuestión de moléculas y células no transferible a la práctica terapéutica cotidiana. Basada en la fisiología, esta farmacología «global» no sólo explica los efectos beneficiosos de los fármacos, sino que también permite anticipar numerosos efectos indeseados y retiradas del mercado. Es la base de una evaluación justa, racional, segura e independiente de nuestras prescripciones. Tal como lo repetía incansablemente el Prof Paul Montastruc, «¿Qué hacemos, en la práctica, de las propiedades básicas de los fármacos?»

Jean-Louis Montastruc, Christine Damase et Haleh Bagheri
Farmacólogos

1. Montastruc JL. Pharmacologie: gare au mirage de la « sélectivité ». Rev Prescr 2003;23:152-3.
2. Bardelay G. Le retrait du Vioxx ou la fausse surprise. Le Monde, 8 d’octubre de 2004.

 

Categoría: Eficacia
El ácido acetilsalicílico (AAS) y los antioxidantes no se han mostrado eficaces en la prevención primaria cardiovascular en pacientes diabéticos de alto riesgo, según los resultados de un estudio reciente (BMJ 2008;337).

En un ensayo clínico de diseño factorial, aproximadamente 1.300 pacientes adultos con diabetes de tipo 1 o 2 y enfermedad arterial periférica asintomática fueron aleatorizados a uno de los cuatro grupos: AAS, un antioxidante, la combinación de AAS más un antioxidante, o bien placebo. Tras un seguimiento de casi 7 años, no hubo diferencias entre los grupos en las dos variables principales: la primera, una combinada de muerte por cardiopatía isquémica o AVC, AVC o infarto no mortal, o amputación por encima del tobillo por causa isquémica, y la segunda, muerte por cardiopatía isquémica o AVC.

Después de un acontecimiento coronario o un AVC (prevención secundaria), el tratamiento antiagregante con AAS reduce la morbimortalidad. No obstante, el uso de AAS en pacientes con factores de riesgo pero sin enfermedad cardiovascular (prevención primaria) ha sido motivo de controversia, y algunas guías lo recomiendan en los pacientes diabéticos (Butll Groc 2005;18:18-20).

Según el editorial, los resultados de siete ensayos clínicos muestran que el AAS no es eficaz en prevención primaria cardiovascular, incluso en pacientes de alto riesgo, y sólo se debería prescribir en pacientes con enfermedad cardiovascular sintomática establecida (BMJ 2008;337).

 

Categoría: Toxicidad
La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha anunciado la suspensión de la comercialización del rimonabant, a raíz del riesgo de trastornos psiquiátricos graves y de suicidio en pacientes tratados (nota informativa, 23 de octubre).

El rimonabant (Acomplia) es un antagonista de los receptores CB1 de los cannabinoides aprobado por la EMEA en 2006 como tratamiento adyuvante de la dieta y el ejercicio en pacientes con obesidad o con soprepeso y algún factor de riesgo, como la diabetes o la dislipemia. En España se comercializó en marzo de 2008 (Butll Groc 2008;21:2-3).

Los resultados de un metanálisis de ensayos clínicos en más de 4.000 pacientes obesos mostraron que el rimonabant aumenta el riesgo de efectos adversos psiquiátricos, como ansiedad y depresión (noticia anterior). En julio pasado la AEMPS alertó sobre el riesgo de reacciones psiquiátricas en pacientes tratados con rimonabant (nota informativa, 22 de julio). La EMEA, tras revisar los datos, ha considerado que su relación beneficio-riesgo es desfavorable. Dado que su eficacia es muy modesta y que duplica el riesgo de trastornos psiquiátricos, con casos de suicidio en pacientes tratados, ha recomendado suspender su comercialización.

 

Destacamos algunos artículos de reciente publicación, cuyos comentarios pueden consultar en la base de datos SIETES:

  • Un estudio observacional sobre la baja utilización de warfarina en la prevención de la enfermedad tromboembólica en pacientes con fibrilación auricular (JAMA 2008;300:1640).
  • Un estudio de casos y controles que evalúa la asociación entre el uso de finasterida y el riesgo de fractura de cuello de fémur (JAMA 2008; 300:1660-64).
  • Un ensayo clínico sobre la eficacia de exenatida en administración semanal frente a exenatida dos veces al día en pacientes con diabetes de tipo 2 (Lancet 2008;372:1240-45).
  • Un ensayo clínico sobre la eficacia de telmisartan en pacientes de riesgo cardiovascular elevado que no toleran los IECA (Lancet 2008; 372:1174-83).


 

Categoría: Eficacia
El tratamiento trombolítico intravenoso con alteplasa mejora los resultados clínicos en pacientes con ictus isquémico agudo, incluso cuando se administra pasadas las 3 primeras horas del inicio de los síntomas, según los resultados de dos estudios recientes.

En el ensayo clínico ECASS III se aleatorizó a 821 pacientes con un ictus isquémico agudo a recibir tratamiento con alteplasa por vía intravenosa o bien placebo entre las 3 y las 4,5 h tras el inicio de los síntomas (NEJM 2008; 359:1317-29). La proporción de pacientes que a los 90 días tenían un desenlace favorable (variable principal) fue más alta en los tratados con alteplasa (52,4%) que en los del grupo placebo (45,2%). La incidencia de hemorragia intracraneal fue más elevada con la alteplasa, pero la mortalidad no fue diferente entre los dos grupos. Estos resultados, sin embargo, no son motivo para retrasar el tratamiento, y se debe iniciar lo antes posible (NEJM 2008;359:1393-95).

En un estudio observacional (SITS-ISTR) se comparó una cohorte de 664 pacientes con ictus isquémico tratados con alteplasa entre las 3 y las 4,5 h del inicio, y 11.865 pacientes tratados durante las 3 primeras horas (Lancet 2008; 372:1303-09). No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos en la mortalidad, la incidencia de hemorragia cerebral sintomática ni en la independencia del paciente a los 3 meses. En el análisis ajustado, el grupo de 3 a 4,5 h tuvo más riesgo de hemorragia sintomática y más mortalidad a los 3 meses, aunque sin significación estadística. Los autores concluyen que la administración de alteplasa entre las 3 y las 4,5 h después del ictus ofrece una oportunidad para los pacientes que no pueden ser tratados durante las primeras 3 horas (Lancet 2008;372:1275-6).

Actualmente el tratamiento trombolítico con alteplasa se recomienda en el ictus isquémico agudo durante las primeras 3 horas del inicio de los síntomas. Los resultados de estos estudios sugieren que su administración entre las 3 y las 4,5 h tiene una relación beneficio/riesgo favorable, y podrían plantear un cambio en las recomendaciones del tratamiento del ictus isquémico agudo. Es preciso insistir, no obstante, que los efectos beneficiosos son mejores cuando el tratamiento es más precoz.

 

Destacamos algunos artículos de reciente publicación, cuyos comentarios pueden consultar en la base de datos SIETES:

  • Un subestudio del ensayo GAIT en pacientes con artrosis de rodilla sobre la eficacia de glucosamina, condroitín sulfato o la combinación en la progresión de la amplitud del espacio interarticular (Arthritis Rheum 2008;58:3183-91).
  • La FDA comunica que los resultados preliminares del estudio UPLIFT sugieren que el tiotropio no aumenta el riesgo de ictus.
  • Un estudio observacional que analiza la asociación entre la infección por Clostridium difficile i el uso de inhibidores de la bomba de protones (Am J Gastroenterol 2008;103:2308-13).
  • Un artículo que revisa las guías del NICE sobre el tratamiento del déficit de atención con hiperactividad en niños y adultos (BMJ 2008;337:751-753).


 

Categoría: Eficacia
El tiotropio no reduce el deterioro de la función pulmonar, aunque mejore los síntomas, en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada o grave, según los resultados del ensayo UPLIFT (NEJM 2008;359:1543-54).

Casi 6.000 pacientes con EPOC moderada o muy grave fueron aleatorizados a tiotropio o bien placebo, de los que sólo un 60% completó 45 meses de tratamiento. No hubo diferencias significativas en la tasa de deterioro del FEV1, variable principal del estudio. El tratamiento con tiotropio se asoció a una mejoría del FEV1 y de la calidad de vida, y a una reducción del número de exacerbaciones (de 0,85 por paciente y año a 0,73 por paciente y año), pero no redujo el número de ingresos por exacerbaciones. La mortalidad fue similar entre ambos grupos.

Los resultados de este ensayo confirman los de estudios previos de menor duración que el tiotropio tiene una eficacia modesta en el tratamiento de la EPOC, y muestran que no detiene el deterioro de la enfermedad. No resuelven, no obstante, las dudas sobre el aumento del riesgo cardiovascular observado en el metanálisis reciente, porque el ensayo no fue diseñado para evaluar los acontecimientos cardiovasculares.

 

Categoría: Eficacia
El maraviroc, el primero de un nuevo grupo de fármacos que antagoniza el receptor CCR5, se ha mostrado eficaz contra algunos subtipos de VIH, según dos estudios recientes.

En dos ensayos clínicos controlados con placebo (MOTIVATE-1 y MOTIVATE-2) (NEJM 2008;359:1429-41) y un análisis de subgrupos (NEJM 2008;359:1442-55), 1.076 pacientes infectados por cepas de VIH con tropismo CCR5, y tratados previamente con fármacos de como mínimo tres grupos de antirretrovirales o con multirresistencia, fueron aleatoritzados a recibir maraviroc (300 o 600 mg al día) o bien placebo, todos en combinación con un tratamiento de base optimizado con antirretrovirales. Después de 48 semanas, en los pacientes tratados con maraviroc se observó una reducción de la carga viral y un aumento del recuento de CD4, de manera significativa frente a placebo.

El maraviroc puede ser una opción para los pacientes infectados sólo por cepas del VIH con tropismo CCR5, que han sido tratados previamente con antirretrovirales y que presentan fracaso terapéutico con multirresistencia a otros grupos de antirretrovirales. Sin embargo, su eficacia ha sido evaluada hasta un máximo de 48 semanas y hay muchas incertidumbres sobre la toxicidad de los antagonistas del receptor CCR5, debido al posible riesgo de hepatotoxicidad y la posibilidad de que puedan aumentar el riesgo de infecciones, enfermedades autoinmunes y neoplasias (informe 2008).