Uso terapéutico del cannabis: Reacciones adversas

Introducción

Los efectos adversos del cannabis y los cannabinoides dependen de la vía de administración y la duración de la exposición. Los efectos adversos agudos afectan fundamentalmente al sistema nervioso central y cardiovascular. Los crónicos se manifiestan principalmente sobre el aparato respiratorio, sobre la inmunidad y la gestación.

Su toxicidad aguda es muy baja, dado el amplio margen terapéutico. En toxicología experimental, la diferencia entre la DE50 y la DL50 es de 40.000. [1] No afecta a funciones fisiológicas importantes. Se trata probablemente del único fármaco con el que no hay ningún caso conocido de muerte por intoxicación.

Los efectos sobre el SNC

Los efectos sobre el SNC son generalmente dosis-dependientes y producidos por el principal componente de la planta del cáñamo, el THC. Los efectos adversos más frecuentmente descritos han sido euforia, disforia, ataques de pánico, sedación, alteraciones de la percepción, alteraciones de la función motora (ataxia, disartría e incoordinación), alteraciones de la función cognitiva, de la memoria y psicosis. [2], [3], [4]

Estudios recientes han sugerido también una relación entre el uso crónico de marihuana y depresión, ansiedad, esquizofrenia y otras psicosis y alteraciones de la función cognitiva. [5], [6], [7], [8], [9], [10]

Efectos agudos

Los efectos euforizante, ansiolítico y a veces sedante del cáñamo pueden influir en el potencial terapéutico, ya que en algunas circunstancias pueden ser apercibidos como indeseados, y en otros como beneficiosos.

El efecto euforizante varía en función de la dosis, la vía de administración, las expectativas, el ambiente y la personalidad del consumidor. El efecto euforizante también se llama high (colocón) y se ha descrito como una sensación de intoxicación con disminución de la ansiedad, la tensión y alteraciones de la percepción. La intensidad del efecto euforizante depende de la dosis y se puede inducir con pequeñas cantidades de THC. [11], [12]

La disforia se puede manifestar en forma de ataques de pánico, sensaciones somáticas desagradables y sentimientos paranoicos. Cuando se utiliza como finalidad terapéutica, dado que produce taquicardia y a veces altera la sensación de frío y calor, algunos pacientes pueden angustiarse y desarrollar una reacción de pánico. [4]

El cannabis produce efecto depresor del SNC, que se suele manifestar como debilidad generalizada, somnolencia, sedación y disminución de la ansiedad. [11] Este último efecto se ha relacionado con la cantidad de CBD de la planta del cáñamo. Las variedades de la planta modificadas genéticamente que contienen más cantidad de CBD producen un efecto más ansiolítico que las que contienen menos. En estudios en voluntarios sanos se ha observado que el CBD puede inhibir la ansiedad inducida por el THC, pero otros estudios no lo confirman y los resultados no son concluyentes. [13]

Las alteraciones de la percepción inducidas por el cannabis pueden afectar a todas las modalidades sensoriales. La percepción de los colores y del sonido puede parecer más intensa y la apreciación de la música puede estar aumentada. También se han descrito alteraciones de la percepción temporal y espacial. En estudios experimentales se ha observado que los consumidores de cannabis tienden a sobreestimar el paso del tiempo. [14]

En cuanto a las alteraciones de la función motora, inicialmente puede provocar un estado de excitación con aumento de la actividad motora. Posteriormente puede aparecer ataxia, disartria y alteraciones de la coordinación. [11]

Las alteraciones de la función cognitiva se manifiestan inicialmente como sensación de rapidez de pensamiento con fuga de ideas. [11] Altera la memoria a corto plazo. [15] La alteración de la memoria parece ser que es el resultado de un déficit de atención, de incapacidad de filtrar información y de intrusión de pensamientos extraños. [11]

En cuanto al uso terapéutico, los resultados de los ensayos clínicos publicados indican que entre un 20 y un 23% de los pacientes tratados se retiraron debido a efectos adversos como mareo, flotación, depresión, distorsión de la realidad y disforia.[11]

Es importante advertir a los pacientes de la posible aparición de efectos sobre el SNC, y explicar que suelen ser autolimitados, y la mayoría tolerables si el paciente se estira y se relaja.

Efectos en usuarios crónicos

Varios estudios observacionales han mostrado que las alteraciones de la función cognitiva producidos por la intoxicación aguda de cannabis pueden persistir durante horas o días. [7], [8], [9] No obstante, hasta el momento no se ha podido demostrar que estos cambios sean irreversibles. También hay dudas sobre si el déficit cognitivo aumenta con el tiempo de exposición. [10]

En un estudio transversal realizado entre 1997 y 2000 en 102 usuarios de cannabis y 33 controles no usuarios, se encontró que el uso crónico de marihuana durante 20 años producía alteraciones cognitivas (de la memoria, atención, aprendizaje y retención), que persistían durante las 17 horas posteriores al último cigarrillo de cannabis. [8] Éste es el único estudio que ha mostrado una tendencia a la irreversibilidad del déficit cognitivo en usuarios crónicos de marihuana. No obstante, este estudio ha sido ampliamente criticado por sus limitaciones metodológicas. Los usuarios crónicos de cannabis fueron seleccionados a partir de programas de deshabituación, ya de por sí preocupados por las posibles secuelas del uso de cannabis. Los controles fueron reclutados de la población general mediante anuncios. No obstante, no se controlaron posibles factores de confusión, como las diferencias demográficas y antecedentes de uso de fármacos neuropsiquiátricos que podrían haber afectado a los resultados de las pruebas utilizadas para medir los efectos del tratamiento sobre la cognición. [10], [16]

En otro estudio publicado recientemente, se compararon los efectos del cannabis fumado en tres grupos de individuos de entre 30 y 55 años: 63 eran consumidores de grandes cantidades de cannabis, 45 ex-consumidores y 72 consumidores por primera vez. Se encontró que el déficit cognitivo se mantenía hasta una semana después de haber suspendido el consumo de cannabis y desaparecía al 28º día. No encontraron diferencias significativas entre los tres grupos de individuos. Los autores concluyeron que los efectos del cannabis sobre la función cognitiva estaban relacionados con la exposición aguda y eran reversibles. [7]

Por otra parte, en un metanálisis reciente de estudios observacionales que evaluaba los posibles déficits cognitivos de consumidores crónicos de cannabis, no se encontraron cambios irreversibles en siete de las ocho pruebas neuropsicológicas evaluadas. No obstante, los consumidores crónicos de grandes cantidades de cannabis mostraban una tendencia no significativa a presentar más dificultad en asimilar nueva información. [9]

La relación entre el uso agudo de cannabis y la psicosis está bien establecida. La psicosis psicosis se puede manifestar en forma de delirio, confusión, alucinaciones visuales y auditivas, estados paranoicos agudos, manía e hipomanía. Estos efectos son, no obstante, poco frecuentes.[11] No obstante, no hay pruebas concluyentes de que pueda producir esquizofrenia en individuos no predispuestos. La teoría más aceptada es que podría precipitar un episodio en personas con antecedentes o exacerbar los síntomas en pacientes con esquizofrenia.[17], [18]

El estudio más conocido a favor de una relación de causalidad entre el uso de cannabis y la esquizofrenia es uno de cohortes en el que se evaluaba la incidencia de esquizofrenia en 50.000 suecos seguidos durante 15 años. En este estudio se encontró que el uso de cannabis durante la adolescencia aumentaba la incidencia de esquizofrenia de una forma dosis-dependiente.[19] No obstante, las limitaciones metodológicas del estudio, en el que no se tuvieron en cuenta factores de confusión, como el uso de drogas concomitantes o si los síntomas podrómicos de la esquizofrenia podrían haber inducido el uso de cannabis, pusieron en duda la validez de estos resultados.

Recientemente se ha publicado un seguimiento más largo de esta cohorte en la que se han controlado los factores de confusión mencionados y se han confirmado los resultados de un análisis previo.[20] No obstante, este estudio presenta aún limitaciones metodológicas que cuestionan los resultados. El estudio cruza información obtenida mediante encuesta no anónima autoadministada sobre el uso de drogas y otras variables relacionadas con la psicosis (familia, antecedentes sociales, comportamiento durante la adolescencia) en jóvenes que ingresan en el servicio militar obligatorio en Suecia, con ingresos hospitalarios durante los 26 años siguientes por esquizofrenia y otras psicosis a partir de un registro de altas hospitalarias. Por otra parte, la pregunta sobre si el cannabis puede desencadenar la enfermedad sólo en personas vulnerables o por el contrario también en personas no predispuestas no está resuelta. Sobre todo porque es difícil establecer unos criterios que definan a las personas predispuestas a sufrir una enfermedad de la que aún no está clara su etiología. [21]

En otra cohorte neozelandesa con 1.037 adolescentes, no se encontró asociación entre el uso de cannabis a los 15 y a los 18 años y “transtorno esquizofreniforme” a los 26 años, aunque encuentran un aumento de “síntomas de esquizofrenia” (pero no de esquizofrenia), concepto que, dado que no definen, dificulta la interpretación de los resultados.[22]

La relación entre el uso de cannabis y depresión ha sido menos estudiada. No obstante, dos estudios recientes apoyan la hipótesis de que el uso de cannabis puede ser un factor de riesgo. [5], [6]

En una cohorte de 1.920 pacientes norteamericanos seguidos durante 16 años (1980-1996), el abuso de cannabis se asoció a un aumento de cuatro veces el riesgo de depresión (con ideas de suicidio y anedonía).[5] El riesgo de depresión asociado al abuso de cannabis se evaluó en 849 participantes que no tenían síntomas de depresión al inicio del estudio (1980) y presentaban síntomas de abuso de cannabis 15 años después durante un período de seguimiento de dos años (1994 y 1996). El abuso de cannabis se definió a partir de una lista de ocho problemas, de los que se especifican sólo dos en la publicación: intoxicación durante la actividad laboral y alteraciones en la motivación laboral.

Por otra parte, una muestra de 1.600 estudiantes australianos de entre 14 y 15 años seguidos durante 7 años pone de manifiesto un aumento de riesgo de depresión y ansiedad sólo en las mujeres.[6]

En el estudio de cohortes neozelandés no se encuentra asociación entre el uso de cannabis en la adolescencia y depresión a los 26 años. [22]

Un estudio australiano pone de manifiesto que los niños en edad escolar que fuman cannabis semanalmente tienen un riesgo superior de abandonar los estudios que los que no fuman. Esta asociación es superior por debajo de los 15 años y disminuye progresivamente con la edad. [23]

Son necesarios más estudios metodológicamente correctos que confirmen si el uso crónico de cannabis aumenta el riesgo de esquizofrenia, otras psicosis, depresión y ansiedad, y que aclaren si el cannabis actuaría como factor de confusión causal o como un factor precipitante de las mismas en individuos predispuestos.

Efectos cardiovasculares

El cannabis produce alteraciones hemodinámicas que varían en función de la dosis. A dosis bajas aparece taquicardia y a dosis altas bradicardia e hipotensión. También puede producir hipotensión postural. [24]

La taquicardia se acompaña de un aumento del volumen cardíaco de expulsión y de la demanda de oxígeno. Puede incrementar la frecuencia cardíaca en un 20 a un 100% durante 2 a 3 h y también puede aumentar el flujo sanguíneo hasta en un 30%.[25] El aumento de la demanda de oxígeno puede reducir el dintel de aparición de angina en pacientes con enfermedad coronaria de base y favorecer la ruptura de placas de ateroma en pacientes vulnerables. No obstante, no parece que pueda precipitar un infarto agudo de miocardio. [26]

Efectos sobre el aparato respiratorio

La principal preocupación relacionada con el uso de cannabis es el efecto del humo sobre los pulmones. El humo de la combustión de la marihuana contiene más alquitrán y más benzopiranos (partículas carcinogénicas) que el del tabaco.[1], [2] La exposición crónica al humo resultante de la combustión del tabaco y de marihuana se ha asociado a bronquitis crónica, enfisema y metaplasia escamosa. [27],[28] Se han descrito casos de cáncer del tracto digestivo y respiratorio (orofaringe, lengua, laringe, nariz y sinus paranasales) en adultos jóvenes fumadores importantes de cannabis y de tabaco.[29], [30], [31] Se ha sugerido que los riesgos asociados al cáñamo fumado serían similares a los del tabaco pero de aparición más precoz. [32] No obstante, los estudios epidemiológicos que han evaluado estos riesgos no son concluyentes. [33], [34]

Efectos sobre la inmunidad

Los efectos sobre la inmunidad no están bien establecidos. Estudios experimentales muestran que algunos cannabinoides tienen un efecto inmunomodulador, de forma que pueden incrementar o disminuir ciertas respuestas (proliferación de los linfocitos B, linfocitos T y liberación de citoquinas) en función del modelo experimental y del tipo de célula inmunitaria. Estos efectos se producen a unas dosis in vitro superiores a 5 mM in vivo superiores a 5 mg/kg (en la especie humana una dosis de 0,06 mg/kg ya produce efectos psicoactivos) y no se ha observado que tengan implicaciones en la práctica clínica. [35], [36] En dos estudios en pacientes con sida, el uso de cannabis no aceleró la progresión de la enfermedad. [37], [38]

Uso durante la gestación

El uso de cannabis fumado durante la gestación no parece asociarse a un riesgo de teratogenia; en algunos estudios observacionales se ha relacionado con bajo peso al nacer, pero la asociación desaparece si se ajusta por otros factores como el tabaco.[39] También se ha sugerido un aumento del riesgo de complicaciones durante el parto y un retraso en el desarrollo cognitivo del niño, pero la relevancia de estos hallazgos no ha quedado establecida.[40] En un estudio de casos y controles se encontró un aumento del riesgo de leucemia no linfoblástica en los hijos de madres que habían fumado marihuana durante el embarazo o justo antes, [41] pero este hallazgo no ha sido confirmado en otros estudios.

Otros efectos indeseados

En un estudio observacional, realizado en Francia (presentado en forma de comunicación oral a un congreso de hepatología en Berlín) se encontró que el uso diario de cannabis en pacientes infectados por el virus de la hepatitis C se asocia de forma independiente a un riesgo superior de progresión a fibrosis hepática. No se encontró asociación con el uso moderado de cannabis. Otros factores de riesgo fueron el uso diario de más de 30 g de alcohol, el contagio a partir de los 25 años y la actividad física. De los 195 pacientes entrevistados, un 51% no consumían cannabis, un 17% eran consumidores ocasionales (7 cigarrillos al mes) y un 32% consumían cannabis diariamente (media de 107 cigarrillos al mes). [42] En estudios in vitro se ha observado que las células de hepatocitos de hígados cirróticos tienen un número aumentado de receptores CB1 que podrían explicar estos efectos. Son necesarios estudios con un número superior de pacientes que confirmen estos resultados.

Interacciones farmacológicas

Tanto el cannabis como el dronabinol han sido utilizados concomitantemente con otros medicamentos durante los ensayos clínicos realizados para evaluar su eficacia en varias indicaciones (véanse los apartados:Oncología, Dolor,Neurología y Sida). No obstante, en estos estudios no se han observado interacciones clínicamente relevantes entre los cannabinoides y otros fármacos.[43]

Por otra parte, se ha sugerido que el cannabis podría potenciar los efectos sedantes de diferentes fármacos depresores del sistema nervioso central (alcohol, opiáceos, benzodiacepinas, barbitúricos, antidepresivos tricíclicos o ketamina), así como favorecer la aparición de taquicardia cuando se administra concomitantemente con fármacos simpaticomiméticos (anfetaminas y epinefrina) o anticolinérgicos (atropina).[44] No obstante, no se han realizado estudios experimentales in vivo que confirmen y evalúen el mecanismo responsable de cada una de estas interacciones.[45]

Varios estudios describen la existencia de interacciones bidireccionales entre los sistemas opioide y cannabinoide en la analgesia y en fenómenos de dependencia. En estudios en animales se ha observado que los cannabinoides y los opioides tienen una acción sinérgica en el control del dolor. Cuando se coadministran dosis bajas de cannabinoides con dosis subefectivas de morfina, se produce una importante potenciación de la acción antinociceptiva.[46] Este sinergismo está mediado por receptores y se puede bloquear tanto con antagonistas cannabinoides como con antagonistas opioides.[47] (Véanse los apartados Dolor y Tolerancia y dependencia).

A partir de estudios experimentales en ratas se ha sugerido que los agonistas D2 de la dopamina podrían aumentar el efecto analgésico del THC,[48] que la fisostigmina podría antagonizar sus efectos psicotrópicos y cardiovasculares y que el THC podría disminuir el efecto analgésico de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE).[49]

Se han descrito casos aislados de otras interacciones. Por ejemplo, en pacientes con síndrome de Gilles de la Tourrete se ha observado que el THC podría antagonizar el efecto antipsicótico de los neurolépticos. [50] No obstante, se ha visto que los bloqueadores beta-adrenérgicos y los AINE, sobre todo la indometacina, pueden reducir la taquicardia asociada al THC. [25], [51] También se ha visto que la indometacina puede antagonizar los efectos subjetivos producidos por el THC.[51]

Conclusiones

Los efectos adversos del cannabis y los cannabinoides dependen de la vía de administración y de la duración de la exposición.

Los efectos adversos agudos más frecuentemente descritos han sido euforia, disforia, ataques de pánico, sedación, alteraciones de la percepción, alteraciones de la función motora (ataxia, disartría e incoordinación), alteraciones de la función cognitiva, de la memoria y psicosis. Estudios recientes han encontrado también una relación entre el uso crónico de marihuana y esquizofrenia, depresión y ansiedad.

Hasta el momento no se ha podido demostrar que las alteraciones de la función cognitiva en fumadores crónicos de cannabis sean irreversibles. También hay dudas sobre si el déficit cognitivo aumenta con el tiempo de exposición.

La relación entre el cannabis y la psicosis está bien establecida. No obstante, no hay pruebas concluyentes de que pueda producir esquizofrenia. La teoría más aceptada es que podría precipitar un episodio en personas con antecedentes o exacerbar los síntomas en pacientes con esquizofrenia.

El cannabis administrado a dosis bajas produce taquicardia y a dosis altas bradicardia e hipotensión. También puede producir hipertensión supina e hipotensión postural. Puede reducir el dintel de la aparición de angina en pacientes con enfermedad coronaria de base. No obstante, no parece que pueda precipitar un infarto agudo de miocardio.

La exposición crónica al humo resultante de la combustión del tabaco y de marihuana se ha asociado a bronquitis crónica, enfisema y metaplasia escamosa. Se han descrito casos de cáncer del tracto digestivo y respiratorio, pero no disponemos de estudios epidemiológicos que hayan confirmado estos riesgos.

Aunque estudios experimentales muestran que algunos cannabinoides tienen un efecto inmunomodulador, no se ha observado que esto tenga implicaciones en la práctica clínica. Los efectos sobre la inmunidad no están bien establecidos.

El uso de cannabis fumado durante la gestación no parece asociarse a un riesgo de teratogenia; en algunos estudios observacionales se ha relacionado con bajo peso al nacer, aumento del riesgo de complicaciones durante el parto y un retraso en el desarrollo cognitivo del niño, pero la relevancia de estos hallazgos no ha quedado establecida.

Estudios preliminares sugieren que podría potenciar los efectos sedantes de diferentes fármacos depresores del sistema nervioso central, así como favorecer la aparición de taquicardia cuando se administra concomitantemente con fármacos simpaticomiméticos o anticolinérgicos. También se han descrito interacciones entre el THC y los AINE, fisostigmina, neurolépticos y agonistas dopaminérgicos. No obstante, debe determinarse si el THC puede participar en interacciones con otros fármacos.

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Darrera revisió: 13 Jul 2007 - 08:55
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