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Ús terapèutic del cannabis FICF ©
Fundació Institut Català de Farmacologia

Cannabis
[Última revisión: 28 Sep 2006 - 10:46]

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Uso terapéutico del cannabis: Indicaciones en el Sida

Síndrome de anorexia caquexia en enfermos con sida y cáncer terminal

Fisiopatología

En algunos pacientes con trastornos crónicos severos o neoplasias malignas, la anorexia (pérdida del apetito) contribuye al desarrollo del conjunto de alteraciones metabólicas progresivas conocidas como caquexia. Más de un 80% de los pacientes con cáncer o sida desarrollan caquexia antes de la muerte. [1] El apetito y la capacidad de alimentarse son factores determinantes de la calidad de vida. [2]

Tradicionalmente se asumía que el cáncer causaba caquexia por consumo de energía y liberación de factores anorexígenos. Actualmente, la opinión más generalizada es que la caquexia en el cáncer es debida a alteraciones metabólicas, debidas principalmente a la liberación de citoquinas en respuesta al tumor, y que probablemente estas alteraciones se pueden relacionar con la caquexia de otras enfermedades como el sida, la tuberculosis y la lepra. [1]

El síndrome de anorexia caquexia en pacientes con sida es un factor de riesgo independiente de la morbimortalidad. [3] En estos pacientes la etiología es multifactorial y puede ser debida al estado hipermetabólico, disminución de la ingesta (por alteraciones neuropsiquiátricas, alteración de la deglución, náuseas y vómitos secundarios al tratamiento antiretroviral, estomatitis aftosa, candidiasis esofágica, otras infecciones interrecurrentes, malabsorción por infecciones oportunistas del sistema gastrointestinal, la propia infección por el virus de la inmunodeficiencia humana [HIV], entre otras), alteraciones metabólicas debidas principalmente a liberación de citoquinas y alteraciones endocrinas (disminución de las concentraciones de testosterona, insuficiencia tiroidea, suprarrenal o de la hormona del crecimiento). [4] El resultado es una pérdida de la masa celular total, un riesgo más alto de morbimortalidad y afectación de la calidad de vida.

Tratamientos disponibles

El objetivo del tratamiento del síndrome de anorexia caquexia es mejorar la morbimortalidad y la calidad de vida. El asesoramiento dietético y en casos extremos la nutrición enteral o parenteral acostumbran a ser insuficientes.

En pacientes con sida el manejo se basa en el tratamiento antiretroviral y de las infecciones oportunistas, consejo nutricional y uso de orexígenos. La eficacia de los inhibidores de la proteasa en el síndrome de anorexia caquexia ha sido motivo de controversia, ya que aunque los pacientes aumentan de peso, esto se debe a una redistribución de la grasa corporal, pero no a cambios en la masa magra corporal (LBM). [5]

Se han ensayado varios tratamientos farmacológicos en pacientes con sida y cáncer terminal. Los tratamientos se acostumbran a clasificar, según su mecanismo de acción, en orexígenos o estimulantes del apetito, anticitoquinas y anabolizantes. [6]

Los corticoides, la ciproheptadina, el sulfato de hidrazina, los procinétics, los cannabinoides (dronabinol) y los progestágens han sido evaluados como estimulantes del apetito en pacientes con cáncer y en pacientes con sida. No obstante, las pruebas clínicas disponibles sobre la eficacia orexígena de la mayoría de estos fármacos son escasas y, excepto los progestágenos y el dronabinol, no han producido diferencias respecto a placebo en relación con el estado nutritivo, la supervivencia, los síntomas de caquexia o la calidad de vida. Además, su uso se puede ver limitado por los efectos adversos, sobre todo en pacientes con una esperanza de vida larga. [6]

La medroxiprogesterona y el megestrol (un progestágeno sintético utilizado en el tratamiento del cáncer de mama con receptores estrogénicos positivos) a dosis altas se consideran actualmente los fármacos orexígenos de primera línea para el tratamiento del síndrome de anorexia caquexia en pacientes con cáncer o sida. Tienen efecto orexígeno y producen aumento de peso a expensas de los depósitos de grasa. También reducen las náuseas y pueden mejorar el estado de ánimo. No obstante, no han mostrado efecto sobre la supervivencia cuando se han utilizado como estimulantes del apetito. El principal inconveniente de los progestágenos a dosis altas son los efectos indeseados, como episodios trombóticos, hiperglucemia e hipertensión. Pueden producir impotencia en el hombre, cuya incidencia está relacionada con la dosis. Otros efectos adversos comunes son tos, fiebre, fatiga, disnea, edemas, diarrea, flatulencia y debilidad. [6]

Las anticitoquinas evaluadas en el síndrome de anorexia caquexia han sido la pentoxifilina, la talidomida y la melatonina. Todas inhiben el factor de necrosis tumoral (TNF) in vitro. No obstante, sólo la talidomida y la melatonina han sido evaluadas en la práctica clínica. La talidomida tiene efecto orexígeno y aumenta el peso en pacientes con sida, pero produce efectos indeseados limitantes de la dosis (neuropatía periférica, sedación y constipación, entre otros). [7] La melatonina también ha producido un efecto beneficioso en cuanto al mantenimiento del peso, pero en pacientes oncológicos. [8]

La hormona del crecimiento y la testosterona y sus derivados sintéticos pueden aumentar o mantener la masa magra corporal y han sido propuestas para el tratamiento del síndrome de anorexia caquexia. No obstante, sólo los derivados de la testosterona han sido evaluados en esta indicación, sobre todo en pacientes con sida. Se ha observado que pueden aumentar el peso a expensas de la masa muscular y se recomiendan como tratamiento de segunda línea en esta indicación en pacientes con sida y disfunción gonadal con concentraciones bajas de testosterona. El uso de la hormona del crecimiento ha producido algún efecto beneficioso en estudios preliminares en pacientes con sida y síndrome de anorexia caquexia.[4]

Se han propuesto también otros tratamientos, como los ácidos grassos omega 3, los agonistas β2 y los antioxidantes. Sin embargo, en la actualidad no hay pruebas clínicas que confirmen sus posibles efectos beneficiosos en esta indicación. [6]

Mecanismo de acción orexígeno del cannabis y los cannabinoides

Los efectos orexígenos del cannabis se conocen desde hace más de 4.000 años. [9] Los usuarios de cannabis con finalidad lúdica refieren que aumenta sobre todo el deseo de comer dulce, pero esto no se ha podido contrastar en modelos animales. Se desconoce aún el mecanismo exacto por el que el cannabis y los cannabinoides pueden aumentar el apetito.

Los resultados de estudios en animales sugieren un mecanismo central mediado por los receptores CB1 del hipotálamo (relacionados con la sensación de saciedad) y el núcleo acúmbens, que estaría relacionado con el aumento de la percepción de la satisfacción asociada a la ingesta. Recientemente se ha observado que los receptores CB1 periféricos tendrían también un papel en la regulación del apetito y la alimentación. [10], [11] En el hipotálamo se integran señales procedentes del sistema nervioso central y de tejidos periféricos a través de un sistema complejo de neurotransmisores y neuropéptidos.[12]

Mecanismo central

Se sabe que el THC y la anandamida tienen un efecto hiperfágico en animales que han sido saciados previamente. Estos efectos se revierten con la antagonista CB1 SR141716A, pero no con la antagonista CB2 SR144258. En ratas, el antagonista selectivo CB SR141716A produce un efecto hipofágico mantenido con pérdida de peso. [13], [14] Por otra parte, se ha observado que ratones transgénicos sin receptores CB1 (knockout) comen y lactan menos que los controles. [15]

La administración crónica de THC en ratas se ha asociado a hipofagia de rebote con pérdida de peso para compensar la sobrealimentación previa. [16] El efecto orexígeno de la anandamida es más prolongado que el del THC y aparece también cuando es administrado por vía intraperitoneal a ratas. [17]

Se ha postulado que la percepción sensorial de gratificación que se asocia a la comida formaría parte del mecanismo orexígeno de los cannabinoides. Se ha observado que la administración de dosis orexígenas de THC en ratas aumenta la liberación de dopamina en el núcleo acúmbens. [18] Por otra parte, se sabe que el sistema dopaminérgico y el opioide participan en los mecanismos de recompensa. Estudios experimentales sugieren que el sistema dopaminérgico y el opioide interaccionarían con el sistema endocannabinoide en la regulación del apetito. [16]

Mecanismos periféricos

La oleiletanolamida es un análogo endógeno de la anandamida que no activa los receptores cannabinoides. Aunque se desconoce su función biológica exacta, se sabe que en ratas privadas de comida disminuye su síntesis biológica en el intestino delgado, y que produce una disminución de la ingesta cuando se administra por una vía periférica, pero no cuando se administra directamente al núcleo paraventricular del hipotálamo. Por otra parte, cuando se lesionan las fibras nerviosas periféricas del tracto gastrointestinal con capsaicina, se inhiben los efectos anorexígenos de la oleamida. [19] En estudios experimentales con ratas se ha observado que la restricción de la ingesta se asocia a un aumento de siete veces superior a lo normal de las concentraciones de anandamida en el intestino delgado, mientras que las concentraciones en el cerebro y el estómago no varían. Estos efectos se revierten con la alimentación habitual de las ratas. Por otra parte, la administración periférica de anandamida produce hiperfagia en ratas previamente saciadas y estos efectos se revierten con un antagonista CB1. Este efecto no se repitió cuando la anandamida se administró directamente al cerebro. [11]

Sistema endocannabinoide y regulación del apetito

El sistema endocannabinoide también se ha relacionado con la conducta alimentaria de ratas recién nacidas. La administración del antagonista cannabinoide CB1 SR141716A produce una inhibición de la ingesta de leche en los recién nacidos, los cuales mueren 4-8 días después porque dejan de lactar. La administración de THC revierte estos efectos. [20]

Por otra parte, un estudio reciente sugiere que los endocannabinoides activarían los receptores CB1 del hipotálamo para mantener la ingesta y formarían parte de los circuitos neurohormonales regulados por la leptina. Las ratas obesas con falta de leptina (una hormona sintetizada en el tejido adiposo que tiene un importante papel en la regulación de la ingesta) tienen concentraciones hipotalámicas de anandamida y 2-AG superiores a las de los controles. En ratas sin sobrepeso, la administración de leptina se asocia a una disminución de las concentraciones de endocannabinoides en esta área. [15]

El sistema endocannabinoide tiene un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos de regulación del apetito. Los endocannabinoides forman parte del sistema de neurotransmisores y neuropéptidos que regulan el apetito, y contribuyen a establecer conexiones entre el sistema gastrointestinal y el hipotálamo.

Cannabis y cannabinoides en el tratamiento del síndrome de anorexia caquexia

Casos y series de pacientes

Se han descrito y publicado numerosos casos anecdóticos sobre el uso de marihuana en pacientes con sida. [21] En una entrevista realizada a 442 pacientes con sida de varias clínicas de Estados Unidos, 147 (33,3%) dijeron que utilizaban marihuana para paliar sus síntomas: un 79% la utilizaban para sentirse mejor mentalmente, un 67% para aumentar el apetito y el peso, y un 66% como antinauseosa. [22] Estos datos coinciden con los presentados recientemente al Congreso de la Ontario HIV Treatment Network 2003 que muestran que un tercio de los pacientes diagnosticados de sida en Ontario utilizan cannabis con finalidad terapéutica. [23] En otra cohorte más reciente de 252 pacientes con sida, un 23% habían fumado cannabis en el estadio más previo. Los beneficios más mencionados fueron mejoría de la ansiedad y/o la depresión (57%), mejoría del apetito (53%), aumento del bienestar (33%) y mejoría del dolor (28%). [24]

Estudios en voluntarios sanos

Se han realizado como mínimo dos estudios, con distribución aleatoria en voluntarios sanos, en los que se ha observado que la marihuana fumada durante una semana en condiciones de laboratorio produce un aumento del apetito, de la ingesta calórica y del peso superior a placebo. [25], [26] En otro estudio, la administración de THC por vía oral, inhalatoria, sublingual o en forma de supositorio por vía rectal produjo el mismo efecto orexígeno a pesar de que la intensidad fue inferior en el grupo tratado por vía oral. [27]

Ensayos clínicos con cannabis y cannabinoides en el tratamiento del síndrome de anorexia caquexia

Estrategia de búsqueda bibliográfica

Para evaluar la eficacia del cannabis y los cannabinoides en el síndrome de anorexia caquexia se ha realizado una búsqueda en la base de datos PubMed y en la Cochrane Library, utilizando varias combinaciones de los siguientes términos MeSH y text o libre: cannabis, cannabinoids, marihuana smoking, tetrahidrocannabinol, wasting syndrome, appetite, anorexia, caquexia, eating i clinical trial, desde el inicio de cada base de datos hasta el mes de agosto de 2002.

Selección de los estudios

Se seleccionaron los ensayos clínicos en fase III, con asignación aleatoria, comparativos con placebo y/o tratamiento activo, que evaluaran la eficacia orexígena y/o la toxicidad del cannabis y/o sus derivados en el tratamiento del síndrome de anorexia caquexia. También se incluyeron algunos estudios identificados a partir de la bibliografía de los ensayos clínicos seleccionados.

Extracción de los datos

Una autora (MD) procedió a la extracción de los datos a partir de los estudios seleccionados y los revisó una segunda evaluadora (DC). Las discrepancias se resolvieron por consenso.

Se recogieron variables de calidad de los estudios, características de los pacientes, tratamiento de base, cannabinoides y dosis evaluadas, tratamientos de control, variables de eficacia, toxicidad y duración de los estudios.

Para evaluar la calidad de los ensayos clínicos incluidos se utilizó la escala de 5 ítems de Jadad. [28] Se evaluaron la asignación aleatoria (1 punto), el doble ciego (1 punto) y la información sobre las retiradas (1 punto). Además, si la asignación aleatoria y el doble ciego se habían realizado correctamente, se añadía 1 punto por cada uno de estos factores.

Se identificaron 17 publicaciones sobre la eficacia oreoxígena y/o toxicidad del cannabis y sus derivados en el tratamiento del síndrome de anorexia caquexia. Se excluyeron tres revisiones, [29], [30], [31] un estudio abierto sin grupo control en pacientes con sida,i tres ensayos clínicos en voluntarios sanos, [25], [26], [27] un ensayo clínico en fase II de búsqueda de dosis en pacientes con cáncer y síndrome de anorexia caquexia [32] y tres ensayos clínicos porque no se evaluó la eficacia orexígena como variable principal. [33], [34], [35] De las seis publicaciones restantes, una fue un ensayo clínico de extensión de uno de los ensayos clínicos seleccionados,[36] de manera que ambas publicaciones se evaluaron como un solo ensayo clínico. [36], [37] Por lo tanto, finalmente se identificaron cinco ensayos clínicos.

De estos ensayos, en tres se evaluó la eficacia de los cannabinoides en el tratamiento del síndrome de anorexia caquexia en un total de 203 pacientes con sida. [37], [38], [39] Otro fue un ensayo clínico en un total de 469 pacientes oncológicos en fase terminal [40] y el quinto fue un ensayo en 15 pacientes con enfermedad de Alzheimer y anorexia [41] (véase la tabla 8).

Pacientes con sida

Los tres ensayos clínicos fueron a doble ciego y con distribución aleatoria, excepto uno en el que no hubo enmascaramiento. [39] Dos fueron cruzados [38], [39] y uno de grupos paralelos. [37] La duración de los estudios fue variable, de 6 semanas a 12 meses. Las variables principales fueron de eficacia en dos estudios [37], [38] y de toxicidad en uno. [39] La eficacia del tratamiento en el síndrome de anorexia caquexia se midió con variables subjetivas y subjetivas en los tres estudios. Las variables objetivas fueron la ingesta calórica y medidas antropomórficas (índice de masa corporal, peso y porcentaje de grasa corporal). En dos estudios también se midieron parámetros de laboratorio (hemograma, albúmina, prealbúmina sérica y recuento de CD4, entre otros) [38], [39] y en uno de ellos, además, se evaluaron parámetros farmacocinéticos. [39] Las variables subjetivas fueron el aumento del apetito, la mejoría de las náuseas y del humor en una escala analógica visual, la calidad de vida, una evaluación clínica por parte del médico y la satisfacción por parte del paciente.

Taula 8. Eficacia del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento del síndrome de anorexia caquexia.


Síndrome de anorexia caquèxia en pacientes con sida
Referencia Diseño Características de los pacientes Cannabinoide evaluadoa Tt control Variables analizadas Eficacia Retiradas por ef. indeseados EJ
Struwe i col.ls. [38] n=12

(5 evaluables)

Cruzado a doble ciego y aleatorizado

Durción 12 semanas
Edad: 38±7,3 a
Sexo: hombres

Sida con pérdida de peso 2,25 kg

Sin información sobre experiencia previa con marihuana

3/5 Tt antirretroviral
Dronabinol 5 mg, 2 veces al día Durante 5 semanas PBO 2 veces al día - ↑ Apetito (EAV)

Ingesta calórica

↑ Peso

BMI

% grasa corporal

Prealbúmina sérica

Síntomas de distrés (escala categórica)
↑ % grasa corporal y mejoría síntomas distrés

Dronabinol > PBO

(p=0,04)

En las restantes variables hubo una tendencia no significativa favorable a dronabinol
Retiradas: 58% (7/12) 28% (2/7) por ef indeseados (alteraciones del humor y sedación)

Ef.indeseados: no información
3
Beal i col.ls. [37], [36] n=139
(88 evaluables)

Grupos paralelos a doble ciego y aleatorizado

Duración 6 semanas

Fase de extensión abierta con 94 pacientes durante 12 meses (22 evaluables)
Edad:22-64 a ( X38,8 a)
Sexo: 93% H

Sida con pérdida de peso 2,3 kg

60% experiencia prévia con marihuana

No información sobre Tt. antiretroviral
Dronabinol 2,5 mg, 2 veces al día
Durante 6 semanas

Fase abierta 12 m con dosis de 2,5 hasta a 20 mg al día
PBO 2 veces al día ↑ Apetito (EAV)

↑ Peso

Mejoría del humor (EAV)

Mejoría de las náuseas (EAV)
↑ Apetito (38% vs 8%)
Dronabinol> PBO (p=0,015)

Mejoría del humor(10% vs 2%)
Dronabinol> PBO (p=0,06)

Mejoría de las náuseas (20% vs7%)
Dronabinol> PBO (p=0.05)

Aumento de peso: tendencia no significativa favorable a dronabinol. El aumento del apetito se mantuvo a los 12 meses
Retiradas: 36% (17% por ef.indeseados)

EI:
43% dronabinol (euforia, maro y somnolencia)

13% con PBO
p<(0,001)
3
Timpone i col.ls. [39] n=53
39 evaluables

Cruzado no enmascarado y aleatorizado

Duración 12 semanas
Edad: <40 a
Sexo: 80% H

sida ↓ 10% peso

Todos tt antiretroviral

No información sobre experiencia prévia con marihuana
Dronabinol 2,5 mg, 2 veces al día Megestrol 750mg una vez al día

Megestrol 750mg una vez al día + dronabinol 2,5mg, 2 veces al día

Megestrol 250mg una vez al día + dronabinol 2,5mg, 2 veces al día
Toxicidad

Farmacocinética

↑ peso

↑ Apetito, humor, náuseas
↑ peso
Megestrol>dronabinol (p=0,0001)

No efecto beneficioso con la combinación ↑ Apetito, humor y náuseas
Megestrol=dronabinol
No diferencias con la combinación
Retiradas: 21%

EI: 79%( no diferencies entre tratamientos)
2

a Todos los tratamientos fueron por vía oral

a: años; H: hombres; D: mujeres; PBO: placebo; BMI: Body Mass Infex; Tt: tratamiento; EAV: escala analógica visual; EJ: puntuación según la escala de Jadad.

Síndrome de anorèxia caquexia en pacientes con cancer terminal

Referencia Diseño Características de los pacientes Cannabinoide evaluadoa Tt control Variables analizadas Eficacia Retiradas por ef. indeseados EJ
Jatoi i col.ls. [40] n=469
(97% evaluables)

Con assignación aleatoria, cruzado a doble ciego

Duración variable a criterio del investigador o hasta toxicidad
Edad:X64a (52-82 a)
Sexo: 66% H 34% D

Cáncer terminal

Neoplasias diversas

Pérdida de peso≥2,3 kg
Dronabinol 2,5 mg, 2 veces al día Megestrol 800mg una vez al día

Megestrol 800 mg una vez al día

Dronabinol 2,5, 2 veces al día
↑ Apetito

↑ 10% del peso basal

Calidad de vida (QOL, FAACT)
↑Apetito (75% vs 66% vs49%) (p=0,001)

↑ peso (14% vs11% vs 5%)
Megestrol = combinación>dronabinol
(p=0,09)

Calidad de vida
Megestrol = dronabinol = combinación
Retiradas:no dif entre grupos

41-58% por efectos indeseados

dronabinol: ef. indeseados neuropsiquiátricos

Megestrol:18% impotencia
(p>0,05)
3

Síndrome de anorexia caquexia en pacientes con enfermedad de Alzheimer

Referencia Diseño Características de los pacientes Cannabinoide evaluadoa Tt control Variables analizadas Eficacia Retiradas por ef. indeseados EJ
Volicer i col.ls. [41] n=15
(11 evaluables)

Asignación aleatoria cruzado a doble ciego

Durción 12 semanas
Pacientes con enfermedad de Alzheimer y anorexia Dronabinol 2,5 mg, 2 veces al día

Duración 6 semanas
PBO ↑ peso

Alteraciones del comportamiento según evaluación clínica
↑ peso

↓ de la gravedad de las alteraciones del comportamiento

Dronabinol> PBO
Retiradas 3/11 (una crisis convulsiva y dos infecciones interecurrentes)

Ef. indeseados: más frecuentes con dronabinol (euforia, somnolencia)
 

a Todos los tratamientos fueron por vía oral

a: años; H: hombres; D: mujeres; PBO: placebo; QOL: quality of life assessment; FAACT: Functional Assessment of Anorexia-Caquexia Therapy; EJ: puntuación según la escala de Jadad.


La mayoría de pacientes incluidos en los ensayos fueron hombres con sida en fase avanzada de la enfermedad y menores de 40 años, con una disminución de más del 10% y de como mínimo 2,25 kg del peso habitual. Sólo en dos de las publicaciones se daba información sobre los tratamientos de base (antiretroviral y otros). [38], [39] Un criterio de exclusión común en todos los estudios fue el uso de marihuana en el mes anterior a la inclusión. En uno de estos trabajos constaba que un 60% de los pacientes aleatorizados a dronabinol habían utilizado marihuana anteriormente; en las publicaciones sobre los otros ensayos no se informaba sobre esto. En todos los estudios el cannabinoide evaluado fue el dronabinol, a dosis de entre 5 y 10 mg al día por vía oral administrado una hora antes de las comidas. La duración de los tratamientos fue variable, entre 21 días y 12 semanas, aunque en uno de los estudios se hizo una fase de extensión abierta de 12 meses con dronabinol. [36] En dos estudios el grupo control recibió placebo, [37], [38] y en el tercero megestrol o tratamiento combinado con diferentes dosis de megestrol y dronabinol. [39]

En dos de estos ensayos clínicos, con un total de 151 pacientes con sida, anorexia y pérdida de peso, el dronabinol a dosis de 2,5 mg y 5 mg dos veces al día por vía oral durante 6 y 5 semanas produjo aumento del apetito, mejoría del estado de ánimo y mejoría de las náuseas superiores a placebo. Además, se observó una tendencia a la estabilización del peso con las dosis de 2,5 mg dos veces al día [37] y un aumento del porcentaje de grasa corporal con dosis superiores a 5 mg dos veces al día. [38]

Los efectos indeseados fueron leves y reversibles al disminuir la dosis o suspender el tratamiento. [38], [37] Por otra parte, en el ensayo clínico comparativo con dronabinol, megestrol y tratamiento combinado con megestrol y dronabinol, sólo aumentaron de peso los pacientes tratados con megestrol (el grupo tratado con dronabinol perdió peso). No obstante, la variable principal del estudio no era la eficacia sino la toxicidad. [39]

En los ensayos en los que se evaluaron variables subjetivas, como el aumento del apetito, y la mejoría de las náuseas, del humor y la calidad de vida, los resultados obtenidos con dronabinol fueron superiores a placebo [37] y similares a los obtenidos con megestrol solo o combinado con dronabinol. [39] En el ensayo clínico comparativo con megestrol, se observó una correlación entre las concentraciones plasmáticas de megestrol y su efecto sobre el aumento de peso y las variables subjetivas. Esta correlación, no obstante, no se observó en el grupo tratado con dronabinol. [39]

Pacientes con cáncer terminal

En un ensayo clínico a doble ciego, con distribución aleatoria y de grupos paralelos en 469 pacientes con cáncer terminal y síndrome de anorexia caquexia, el megestrol solo (800 mg al día) por vía oral y la combinación de la misma dosis de megestrol con dronabinol (2,5 mg dos veces al día) por vía oral mostró un efecto sobre el apetito, el peso y la calidad de vida superior al de dronabinol solo (2,5 mg dos veces al día). [40] Los pacientes incluidos presentaban varias neoplasias en fase terminal. La edad media era de 64 años y un 66% eran hombres. La duración del tratamiento fue variable a criterio del investigador o en función de la toxicidad. Las variables analizadas fueron el aumento del apetito, más de un 10% de aumento de peso y la calidad de vida, según un cuestionario estándar y uno específico para el síndrome de anorexia caquexia.

Un 75% de los pacientes tratados con megestrol presentaron aumento del apetito y un 14% aumento de más de un 10% del peso inicial, comparado con un 66% y un 11% de los tratados con la combinación, y un 49% y un 5% de los tratados con dronabinol solo. La combinación de ambos tratamientos no produjo más efecto beneficio respecto al grupo tratado con megestrol en ninguna de las variables analizadas. Tampoco se encontraron diferencias en cuanto a la incidencia de efectos indeseados, aunque la impotencia fue más frecuente en el grupo tratado con megestrol. [40]

Pacientes con enfermedad de Alzheimer

En un ensayo clínico piloto cruzado, a doble ciego, con distribución aleatoria y comparativo con placebo en 15 pacientes con enfermedad de Alzheimer, el dronabinol administrado a dosis de 2,5 mg dos veces al día aumentó el apetito y mejoró el comportamiento (información obtenida a partir del resumen del ensayo clínico). [41]

Efectos indeseados

La toxicidad fue la variable principal de uno de los ensayos clínicos incluidos en la revisión. Se comparó la toxicidad de dronabinol a dosis de 2,5 mg dos veces al día, megestrol a dosis de 750 mg al día y la combinación de ambos tratamientos a dosis variables (250 y 750 mg) de megestrol. Todos los tratamientos se administraron por vía oral y la duración del tratamiento fue a criterio del investigador hasta que aparecía toxicidad. No se encontraron diferencias en cuanto a la incidencia, gravedad o retiradas por efectos indeseados entre los cuatro grupos de tratamiento, pero sí en la naturaleza de los efectos indeseados asociados a cada fármaco. En el grupo tratado con dronabinol fueron más frecuentes los efectos neuropsiquiátricos (confusión, ansiedad, labilidad emocional, euforia y alucinaciones) y en el grupo tratado con megestrol los más frecuentes fueron disnea, alteración de las enzimas hepáticas e hiperglucemia.[39]

En los otros dos estudios comparativos con placebo, entre un 17% y un 28% de las retiradas fueron causa de efectos indeseados. Sólo se daba información sobre la incidencia de efectos indeseados en una de las publicaciones, que describía una incidencia más alta en el grupo tratado con dronabinol, siendo los más frecuentes euforia, mareo y somnolencia. [37]

Otros estudios

Pacientes con sida

Una de las principales preocupaciones relativas al uso de cannabinoides en pacientes inmunodeprimidos es su posible efecto depresor de la inmunidad. [42], [43], [44] Los estudios clínicos en los que se ha evaluado este posible efecto perjudicial en pacientes inmunodeprimidos no lo han constatado. En dos estudios observacionales con cohortes de pacientes con sida no se encontró asociación entre el uso crónico de marihuana y la progresión de la enfermedad. [45], [46]

En un ensayo clínico reciente (el que ha sido excluido de la revisión porque no medía el efecto orexígeno como variable principal), la administración de marihuana fumada (3,95% de THC) o dronabinol por vía oral (2,5 mg), tres veces al día durante 21 días, a pacientes con sida tratados con inhibidores de la proteasa, no alteró la carga viral en comparación con placebo; en estos pacientes también se observó un aumento de peso y de la ingesta calórica. [35] Por otra parte, en un estudio farmacocinético publicado recientemente, la administración de dronabinol o marihuana no alteró de forma significativa las concentraciones plasmáticas de nelfinavir o indinavir en comparación con placebo. [47]

Pacientes con cáncer terminal

Se han realizado como mínimo tres estudios abiertos sin grupo de control en un número reducido de pacientes con cáncer terminal, previos al ensayo clínico en fase III publicado recientemene y que hemos comentado en el apartado anterior. [48], [32], [49]

En un estudio abierto en 54 pacientes con cáncer terminal y síndrome de anorexia caquexia, la administración de 0,1 mg/kg de THC tres veces al día durante una semana produjo aumento de peso en 12 de los 34 pacientes en los que fue posible evaluarlo (ausencia de acumulación de líquidos en el tercer espacio) y fue bien tolerado. Ningún paciente había tenido experiencia previa con marihuana. [49]

En otro estudio abierto de búsqueda de dosis en 42 pacientes con cáncer terminal, el dronabinol (2,5 o 5 mg una o dos veces al día) por vía oral durante 6 semanas produjo un aumento del apetito, medido con la EAV, en un 47% de los pacientes y una tendencia a la estabilización del peso. Diez pacientes se retiraron del estudio por efectos indeseados (mareo, alteraciones del humor y de la memoria). La mayoría habían recibido dosis de más de 2,5 mg dos veces al día. [48]

En otro estudio abierto en fase II en 19 pacientes con cáncer terminal y anorexia, la administración de dronabinol (2,5 mg dos veces al día) por vía oral durante 4 semanas aumentó el apetito en 13 de ellos. [32]

Estudios en curso

Actualmente hay en curso un ensayo clínico en fase III para comparar la eficacia de Cannador (extracto de cannabis) y THC, ambos administrados por vía oral en el tratamiento del síndrome de anorexia caquexia en 40 pacientes con cáncer terminal. También se evaluaron otras variables, como el efecto antinauseoso y analgésico. [50]

Hay un ensayo clínico para evaluar la eficacia analgésica de la marihuana fumada en pacientes con neuropatía por el HIV (véase el apartado [IndicacionsDolor][tratamiento del dolor]]).

Lugar en terapéutica

Pacientes con sida

Antes de la introducción del tratamiento antiretroviral de gran actividad (TARGA), dos terceras partes de los hombres con sida tenían un peso inferior al 90% de su peso corporal [51] y habían perdido más de un 10% de su peso habitual. [52]

En los últimos años, después de la introducción del TARGA, la incidencia del síndrome de anorexia caquexia en estos pacientes ha pasado de ser de 22,1 por 1.000 personas con sida al año en el período 1994-1995, a 13,4 en el período 1996-1999. [53], [54] El TARGA ha tenido un efecto claro sobre la pérdida de peso, también en parte determinado por una progresiva importancia relativa de la lipodistrofia inducida por los antiretrovirales. [5]

Se han ensayado varios tratamientos farmacológicos del síndrome de anorexia caquexia (véase el apartado 3.4.2.). No obstante, las pruebas clínicas disponibles sobre la eficacia orexígena de la mayoría de estos fármacos son escasas, y excepto los progestágenos y el dronabinol, los tratamientos evaluados no han mostrado una eficacia superior a placebo en relación con el estado nutritivo, los síntomas de caquexia o la calidad de vida. Además, su uso se puede ver limitado por los efectos adversos, sobre todo en pacientes con una esperanza de vida larga. [6]

Hemos identificado dos ensayos clínicos con dronabinol que sugieren que es superior a placebo al aumentar el apetito y mantener el peso. [37], [38]

El dronabinol y el megestrol han mostrado eficacia como orexígenos en pacientes con sida, con un perfil de efectos indeseados diferente entre ellos. Los efectos indeseados más frecuentes son neuropsiquiátricos. La marihuana fumada y el dronabinol por vía oral no parecen interferir desfavorablemente en la carga viral de los pacientes con sida. El megestrol ha mostrado una eficacia ligeramente superior al dronabinol para aumentar el apetito y el peso. No obstante, el aumento de peso que produce es sobre todo a expensas de la grasa corporal y no de la masa celular total. Los efectos indeseados del megestrol, como episodios trombóticos e impotencia, [55] son el principal inconveniente del megestrol. La combinación de progestágenos y dronabinol no parece tener efecto terapéutico aditivo.

El tratamiento del síndrome de anorexia caquexia en pacientes con sida debe individualizarse. La disponibilidad de un cannabinoide con efectos terapéuticos sobre diferentes síntomas de la enfermedad podría contribuir a mejorar la adherencia al tratamiento, si se tiene en cuenta la polimedicación de estos pacientes. No obstante, no disponemos de pruebas clínicas rigurosas que confirmen esta hipótesis.

Son necesarios más ensayos clínicos que evalúen la eficacia del cannabis y los cannabinoides sobre el apetito y el peso, las náuseas, el dolor y el estado de ánimo, en monoterapia o añadidos a otros tratamientos utilizados en esta indicación. Estos estudios deberían incluir también variables de calidad de vida.

Pacientes con cáncer terminal

En el momento del diagnóstico, aproximadamente el 80% de los pacientes con cáncer gastrointestinal alto y el 60% de los pacientes con cáncer pulmonar sufren una sustancial pérdida de peso. En un ensayo clínico reciente, el megestrol (800 mg al día) por vía oral ha mostrado una eficacia orexígena superior a dronabinol (2,5 mg dos veces al día), con un perfil de efectos indeseados diferente (el megestrol produce más impotencia). No se encontraron diferencias en los efectos sobre la calidad de vida.

Los cannabinoides podrían tener un efecto beneficioso útil en terapéutica en los pacientes que no toleran el megestrol, así como en los que presentan náuseas y vómitos secundarios a la quimioterapia o dolor con necesidad de dosis altas de opioides (véase el apartado [IndicacionsDolor][tratamiento del dolor]]).

Son necesarios más ensayos clínicos que evalúen la eficacia del cannabis y los cannabinoides sobre la calidad de vida, en monoterapia o añadidos a otros tratamientos.

Conclusiones

Con el objetivo de mejorar la morbimortalidad y la calidad de vida de los pacientes con sida o con ciertos cánceres en fase terminal, el tratamiento del síndrome de anorexia caquexia debe ser individualizado.

En animales los cannabinoides exógenos y endógenos pueden producir hiperfagia. Este efecto está mediado por los receptores cannabinoides CB1 centrales (del hipotálamo) y periféricos (del intestino delgado).

Las investigaciones actuales tendientes a esclarecer el papel del sistema endocannabinoide en la regulación de la ingesta de alimentos permitirán desarrollar alternativas farmacológicas con un efecto más específico.

En algunos estudios de corta duración se ha observado que el dronabinol aumenta el apetito y ayuda a mantener el peso de los pacientes con síndrome de anorexia caquexia. La marihuana fumada y el dronabinol por vía oral no parecen tener efecto sobre la carga viral de los pacientes con sida. Los progestágenos han mostrado una eficacia ligeramente superior al dronabinol para aumentar el apetito y el peso. La combinación de progestágenos y dronabinol no parece tener efecto adictivo. Los efectos indeseados (episodios trombóticos o impotencia) son el principal inconveniente de los progestágenos.

El dronabinol se ha utilizado como orexígeno con resultados preliminares de eficacia y toxicidad favorables en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Son necesarios estudios con un número suficiente de pacientes que los confirmen.

Son necesarios más ensayos clínicos, de larga duración y con un número suficiente de pacientes, que evalúen la eficacia del cannabis y los cannabinoides a dosis superiores a las estudiadas sobre el aumento del apetito y el peso, del estado de ánimo y de otras variables de calidad de vida, en monoterapia o añadidos a otros tratamientos.

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