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Ús terapèutic del cannabis FICF ©
Fundació Institut Català de Farmacologia

Cannabis
[Última revisión: 17 Jul 2007 - 14:05]

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Uso terapéutico del cannabis: Tratamiento del dolor

Fisiopatologia

La International Association for the Study of Pain define el dolor como una experiencia sensorial y emocional desagradable, asociada a una lesión hística real o potencial o que se describe como ocasionada por tal lesión [1]. El dolor, por lo tanto, no es tan sólo una experiencia sensorial sino también una experiencia subjetiva emocional que a veces está desligada de la lesión orgánica aparente. El dolor se puede entender a partir de cuatro categorías: nocicepción, percepción del dolor, sufrimiento y comportamiento. La nocicepción es la detección de la lesión hística por transductores especializados unidos a fibras Aδ y que pueden ser modificados por alteraciones inflamatorias o neuropáticas. La percepción se suele desencadenar tanto por un estímulo nocivo (como por ejemplo una quemadura) como por una lesión en el sistema nervioso central (SNC) o periférico (como por ejemplo en pacientes con neuropatía periférica, lesión medular o ictus). La percepción final del dolor depende, por lo tanto, de la relación entre componente sensorial y el componente afectivo. El dolor agudo se asocia inicialmente a reflejos autónomos y somáticos específicos, pero en pacientes con dolor crónico éstos desaparecen y por lo tanto puede haber percepción de dolor sin nocicepción. El sufrimiento es una respuesta negativa inducida por el miedo, la ansiedad, el estrés y otros estados psicológicos. Los comportamientos dolorosos son el resultado del dolor y el sufrimiento, y consisten en que el paciente hace o deja de hacer como resultado de la presencia de la lesión hística (muecas, dejar de trabajar, adoptación una posicición determinada o solicitar atención médica). La existencia de la nocicepción se infier a partir de los comportamientos dolorosos, de la historia del paciente y de la exploración física [2].

Mecanismos de la transmisión dolorosa

La percepción del dolor está regulada por el SNC y el periférico. Los nociceptores Aδ y C de la piel, músculos, articulaciones y vísceras detectan el estímulo nocivo y lo transmiten a las fibras aferentes primarias hasta la médula espinal. Los nociceptores Aδ son las terminaciones nerviosas de las fibras mielínicas de pequeño diámetro de conducción rápida y son activadas sobre todo por estímulos nocivos (térmicos, químicos o mecánicos). Los nociceptores C son terminaciones nerviosas de fibras aferentes amielínicas de conducción más lenta. Se activan tanto por estímulos nocivos como por sustancias derivadas de la inflamación hística. Las fibras aferentes primarias tienen el cuerpo neuronal en los ganglios raquídeos y acaban en la sustancia gris del cuerno posterior de la médula espinal. En la médula espinal hay las neuronas nociceptivas de segundo orden o fibras secundarias que reciben el estímulo de las neuronas aferentes primarias. Las neuronas nociceptivas medulares de segundo orden conectan por sus axones con centros supraespinales, bulbares y talámicos.

La información nociceptiva se procesa en la médula espinal, llega a los centros superiores y desencadena respuestas vegetativas motoras y emocionales. Desde los centros supraespinales los sistemas endógenos del control del dolor modulan la información aferente. El sistema de control descendiente más estudiado es el que pone en conexión la sustancia gris periacueductal (SGPA) y la formación reticular encefálica (FRE) con el bulbo rostral ventromedial (BRVM). La activación de la SGPA por aminoácidos excitatorios (glutamato y aspartato), opioides y péptidos (sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina) induce un flujo inhibidor descendiente bulboespinal. Las sustancias implicadas en esta regulación espinal son los péptidos opioides, la serotonina, la noradrelina y el ácido γ-aminobutírico (GABA). La SGPA contiene receptores opioides, sobre todo µ, y también tres familias de péptidos opioides (encefalinas, dinorfinas y β-endorfinas).

El sistema nociceptivo alerta al individuo de un daño real o potencial, pero la persistencia de dolor cuando no hay lesión es debida a cambios en la espasticidad neuronal del SNC [3].La plasticidad neuronal consiste en la capacidad de las neuronas primarias y del cuerno posterior de la médula espinal de cambiar su estructura y su perfil químico. Por ejemplo, cuando hay una activación continuada de los nociceptores C, se produce una sensibilización central, principalmente mediada por los receptores NMDA, siendo éste un componente de gran relevancia clínica tanto en el dolor neuropático como en el inflamatorio [4].Las lesiones nerviosas se acompañan de una pérdida de neuronas sensoriales, sobre todo de fibras C. Esto hace que las fibras Aδ se reorganicen y den lugar a nuevas sinapsis. Se ha sugerido que estas nuevas conexiones serían una de las causas de muchos dolores neuropáticos intratables [5].

Dolor agudo y dolor crónico

El dolor puede ser agudo o crónico según su duración. También se puede clasificar en nociceptivo o neuropático según los mecanismos neurofisiológicos que lo originan [2].

El dolor agudo es un dolor nociceptivo que aparece por una estimulación química, mecánica o térmica de receptores específicos (somáticos o viscerales) del tejido lesionado. La lesión hística altera las características de la respuesta de los nociceptores, sus conexiones centrales y el sistema nervioso autónomo de la zona afectada. Se puede asociar a ansiedad leve, pero raramente se acompaña de síntomas psicológicos graves. Este tipo de dolor es el que se observa en el caso de traumatismo y en las intervenciones quirúrgicas. El objetivo del tratamiento del dolor agudo es disminuir su intensidad y acelerar la curación de la lesión. Generalmente el proceso curativo tarda días o semanas [2], [6].

Habitualmente, el dolor crónico es desencadenado por una lesión o enfermedad y se perpetúa a lo largo del tiempo por razones diferentes a su causa. La lesión puede ser superior a la capacidad del organismo para curarse debido a la pérdida de una parte del organismo, la extensión de un traumatismo, de una cicatriz o de la afectación del propio sistema nervioso. La respuesta vegetativa y reparadora propia del dolor agudo desaparece y, con frecuencia, la intensidad del dolor no guarda relación con la lesión inicial, y es probable que el estrés y otros factores ambientales y afectivos se añadan a la lesión original y contribuyan a su intensidad y persistencia. Se puede asociar a síntomas psicológicos graves, como depresión, ansiedad o insomnio. Todo ello dificulta el tratamiento [7], [8].

Dolor nociceptivo y dolor neuropático

El dolor nociceptivo es producido por una lesión somática o visceral. El dolor somático se origina por una lesión en la piel, músculo, tejido articular o hueso (por ejemplo quemadura, traumatismo). Es bien localizado, limitado a la zona lesionada y no acostumbra a asociarse a reacciones vegetativas. El dolor visceral afecta a órganos internos (por ejemplo dolor anginoso, cólico renal). Es mal localizado y puede ser referido, es decir, localizado en una zona distante a la víscera que lo origina; con frecuencia se asocia a reacciones vegetativas.

El dolor neuropático es un síndrome crónico producido por una lesión o disfunción del SNC o periférico. Algunos ejemplos son la neuropatía periférica (neuralgia postherpética, del trigémino, neuropatía periférica), dolor central secundario a ictus o dolor del miembro fantasma. El sistema nociceptivo se altea, de forma que no hay relación causal entre la lesión hística y el dolor [8].Síntomas frecuentes de dolor neuropático son las parestesias, la alodinia (dolor producido por un estímulo no doloroso en piel sana) y la hiperalgesia ante estímulos mecánicos (estímulos poco dolorosos producen mucho dolor). Se ha sugerido que la hiperalgesia se debe a un mecanismo de hiperexcitación del SNC secundario a la sensibilización de los nociceptores periféricos de las fibras Aδ, interacciones entre fibras nerviosas adyacentes y cambios en los circuitos neuronales del cuerno posterior de la médula espinal. Los aminoácidos excitadores como el ácido glutámico y el ácido aspártico y el receptor NMDA, se han relacionado con fenómenos diversos de hiperexcitabilidad neuronal. Sus efectos están mediados por receptores específicos, y el más conocido es el receptor NMDA (agonista selectivo del n-metil-d-aspártico) [5].

Mecanismo de acción analgésica del cannabis y los cannabinoides

El efecto analgésico es uno de los mejor caracterizados de los cannabinoides. Desde los primeros estudios de investigación básica con THC, se sabe que los cannabinoides tienen propiedades analgésicas y que sus metabolitos son analgésicos más potentes que el THC [9].Actualmente hay pruebas suficientes que permiten afirmar que los cannabinoides disminuyen la reactividad al dolor, tanto en modelos animales de dolor agudo como en modelos animales de dolor crónico, neuropático e inflamatorio, y que este efecto está mediado sobre todo por los receptores cannabinoides CB1 del SNC y los CB1 y CB2 del sistema nervioso periférico (SNP) [9], [10], [11].

Los cannabinoides actuarían en la respuesta al dolor inhibiendo la transmisión dolorosa y activando las vías del sistema inhibitorio descendiente [11].Por otra parte, también se ha observado que pueden modificar la percepción del dolor [12].

El modelo de dolor neuropático más utilizado en rata consiste en inducir una mononeuropatía dolorosa periférica secundaria a la compresión del nervio ciático. Para evaluar el dolor inflamatorio se administra una sustancia inflamatoria (formalina o capsaicina, entre otras) por vía subcutánea en una de las extremidades del animal y después se mide la respuesta a estímulos mecánicos o térmicos en la extremidad afectada [9].

El cannabinoide más estudiado ha sido el THC administrado por vía oral, intravenosa o directament al cerebro y a la médula espinal de las ratas. El ácido Δ8-THC-oic (O-1057), un análogo sinstético hidrosoluble del THC, algunos agonistas del receptor cannabinoide (CP55,940, WIN-55,212) y los cannabinoides endógenos como la anandamida y el 2-ARA-G también han mostrado este efecto [9].

Se han identificado receptores CB1 a las terminales centrales y periféricas de las neuronas aferentes primarias en los ganglios dorsales de la médula espinal, cuerno posterior de la médula espinal, sustancia gris periacueductal (SGPA) y en el bulbo rostral ventromedial (BRVM). La activación de los receptores CB1 con agonistas cannabinoides produce una inhibición de la transmisión de los estímulos nociceptivos en la médula espinal y en el núcleo ventro-posterio-medial del tálamo. El antagonista selectivo CB1 SR141716A revierte este efecto sin afectar a la antinocicepción inducida por morfina [10].

Hay pruebas crecientes del posible mecanismo analgésico periférico de los cannabinoides, sobre todo en el dolor neuropático. Éste está producido, en parte, por descargas espontáneas y anormales de las fibras aferentes de gran diámetro (Aδ). Estas fibras contienen una densidad más elevada de receptores cannabinoides que de receptores opioides µ, y esto ha llevado a sugerir que los cannabinoides serían más eficaces que los opioides para suprimir el dolor neuropático [9].En un modelo animal de dolor oncológico neuropático y otro de tipo inflamatorio, el cannabinoide sintético WIN 55,212-2 disminuyó el dolor inducido por el tumor en un 50% y este efecto fue bloqueado por un antagonista CB1. En el segundo caso el efecto analgésico fue superior y fue bloqueado tanto por el antagonista CB1 como CB2 [13]. En modelos experimentales de esclerosis múltiple (EM) y EAE en ratas, los cannabinoides han mostrado también reducción del dolor neuropático secundario a la desmielinización [14].

No todos los efectos terapéuticos de los cannabinoides están mediados por los receptores. Se ha observado que el mecanismo de acción analgésica y antiinflamatori adel CBD y el O-1057 estaría mediado por la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) [15].

La anandamida también es un ligando endógeno del receptor vaniloide de la capsaicina VR1. Puede inhibir la liberación de mediadores peptídicos proinflamatorios desde las terminales centrales y periféricas de las fibras aferentes primarias sensibles a la capsaicina y esto produce un efecto antinociceptivo [16]. De hecho, la aplicación tópica de la capsaicina se ha mostrado eficaz en el tratamiento de la neuropatía diabética y de la postherpética [17].En este sentido, se ha sugerido que el THC en aplicación tópica podría ser eficaz en el tratamiento de algunas neuropatías, pero no queda claro si cannabinoides diferentes a la anandamida también son capaces de activar los receptores VR1.

El efecto antinociceptivo de los cannabinoides se ha relacionado con los sistemas GABAérgico, noradrenérgico y opioide [18].

Tanto los cannabinoides como los opioides pueden disminuir la transmisión GABAérgica desde las neuronas de la SGPA y la médula ventromediana rostral [19], [20].

En cuanto al sistema noradrenérgico, Lichtman y Martin han mostrado que el efecto analgésico del THC administrado por vía intravenosa a ratas se puede atenuar con la administración de yohimbina en la zona lumbar de la médula espinal. Esto sugiere que la antinocicepción inducida por la activación del receptor cannabinoide depende, en parte, de la liberación de noradrenalina desde las neuronas bulboespinales descendientes [21].

En la analgesia experimental o antinocicepción inducida por THC, hay un componente supraespinal no relacionado con los péptidos opioides y un componente espinal en el que parecen estar implicados tanto el receptor CB1 como el receptor opioide κ y su ligando endógeno, la dinorfina [22].En estudios en animales se ha observado que los cannabinoides y los opioides administrados tanto por vía intravenosa como por vía tópica tienen una acción sinérgica en el control del dolor [23], [24].Cuando se coadministran dosis bajas de cannabinoides con dosis subefectivas de morfina, se produce una importante potenciación de la acción antinociceptiva. Este sinergismo está mediado por receptores y se puede bloquear tanto con antagonistas cannabinoides como con antagonistas opioides (naloxona) [25].A partir de estos resultados se ha sugerido que la administración concomitante de ambos tratamientos podría potenciar mutuamente su efecto analgésico y ofrecer alguna ventaja de seguridad, sobre todo porque los cannabinoides no producen depresión respiratoria.

Cannabis y cannabinoides en el tratamiento del dolor

Sobre la base de los resultados de los estudios preclínicos de experimentación animal y teniendo en cuenta las limitaciones de las alternativas terapéuticas existentes, se ha propuesto que algunos tipos de dolor serían más susceptibles de ser tratados con cannabinoides: el dolor oncológico, dolor neuropático (en pacientes con esclerosis múltiple o con lesiones medulares, neuropatía dolorosa en pacientes con sida u otras neuropatías periféricas) y el dolor postoperatorio grave en pacientes con náuseas y vómitos secundarios al tratamiento con opioides. De todas formas, por el momento la información disponible sobre estas posibles indicaciones es escasa y el efecto del cannabis y sus derivados no se ha comparado con el de los tratamientos estándar en cada una de las indicaciones.

Casos y series de pacientes

No hemos identificado ningún ensayo clínico publicado sobre cannabis por vía inhalada en el tratamiento del dolor (aunque hay uno en curso para evaluar su efecto en el tratamiento de la neuropatía en pacientes con sida. Véase el apartadoEnsayos clínicos en curso) 3.2.4). No obstante, hay numerosas publicaciones que describen casos anecdóticos de pacientes con migraña, dismenorrea, dolor postoperatorio, dolor oncológico, dolor de espalda, dolor del miembro fantasma [26], dolor central talámico [27] y otros tipos de dolor neuropático [28], [29], que han refereido mejoría subjetiva del dolor y disminución de la necesidad de opioides [29] con cannabis administrado por esta vía. Recientemente se ha publicado en una revista española el caso de un paciente de 40 años con dolor torácico recurrente de larga evolución de etiología psicogénica que mejoró con marihuana fumada [30].Por otra parte, Ware et al encontraron que un 10% de los pacientes atendidos en una Unidad de Dolor de una clínica canadiense estaban utilizando cannabis como analgésico en el momento de la entrevista [31].

En Oregón, Estados Unidos, se ha creado una base de datos de pacientes que utilizan marihuana con finalidad terapéutica por prescripción médica. Actualmente hay registrados 9.000 pacientes con prescripciones firmadas de 1.300 médicos. De éstos, un 75% lo utilizan para el tratamiento del dolor [32].

En una serie de 6 casos de pacientes con varios tipos de dolor neuropático, tres mejoraron con THC administrado por vía oral. Dos hombres y una mujer de entre 62 y 65 años con lesiones medulares por accidentes de tráfico y dolor neuropático resistente a múltiples tratamientos farmacológicos e intervencionistas. En los tres pacientes se produjo una disminución de la intensidad del dolor de un 40 a un 50% en una escala analógica visual, y el efecto se mantuvo entre 2 y 9 meses; el tratmiento fue bien tolerado [33].En otra serie de 60 pacientes con diferentes tipos de dolor crónico resistente a otros tratamientos analgésicos, la nabilona mostró algún efecto beneficioso en un 30%. Los tipos de dolor más frecuentes fueron dolor secundario a esclerosis múltiple, dolor neuropático central, neuropatía periférica, dolor oncológico y lumbalgia. Los pacientes recibieron dosis de nabilona de entre 0,25 y 3 mg al día. De los 60 pacientes, 18 presentaron mejoría subjetiva del dolor, 15 no toleraron la nabilona y 27 no apreciaron un efecto beneficioso. Los efectos indeseados más frecuentes fueron somnolencia y disforia. Algunos pacientes también refirieron mejoría de la calidad del sueño, de los espasmos musculares, de los síntomas urinarios, de la constipación y del estado de ánimo, sobre todo a expensas de una reducción de la ansiedad. La mayoría de los pacientes con experiencia previa de uso de cannabis lo prefirieron a la nabilona para el tratamiento del dolor [34].

Estudios en voluntarios sanos

Los estudios en voluntarios sanos han mostrado resultados contradictorios. En voluntarios sanos sometidos a una extracción dental el THC administrado por vía intravenosa a dosis de 44 ng/kg produce un efecto analgésico inferior a 0,157 mg/kg de diazepam. La mayoría de estos pacientes prefirieron placebo a 22 ng/kg de THC, porque este último les producía ansiedad y disforia [35].

En un estudio en voluntarios sanos, la administración de cigarrillos con un contenido de 12 mg de THC aumentó la sensibilidad a los estímulos eléctricos aplicados sobre la piel. Este efecto paradójico se ha explicado por el efecto bifásico del THC (efecto estimulante inicial seguido de un efecto sedante). La estimulación mental inicialmente producida por el THC podría aumentar la percepción de un estímulo sobre la piel que explicaría el aumento de la sensibilidad al dolor [36]. En dos estudios de 32 y 5 pacientes, la marihuana fumada mostró un efecto analgésico superior al de placebo en modelos de dolor mecánico y térmico, respectivamente [37], [38].

Ensayos clínicos del cannabis y cannabinoides en el tratamiento del dolor

Estrategia de búsqueda

Para evaluar la eficacia analgésica del cannabis y los cannabinoides hemos realizado una búsqueda en la base de datos PubMed y en la Cochrane Library, utilizando varias combinaciones de los siguientes términos MeSH y texto libre: cannabis, cannabinoides, marihuana smoking, nabilona, levonantradol, pain, analgesia i clinical trial, desde el inicio de cada base de datos hasta abril de 2004.

Selección de los estudios

Se han seleccionado los ensayos clínicos, con asignación aleatoria, comparativos con placebo, y/o tratamiento activo, que evaluaran la eficacia analgésica del cannabis y/o sus derivados como variable principal, en pacientes con cualquier tipo de dolor. Se han excluido los ensayos clínicos sobre dolor experimental en voluntarios sanos y los ensayos clínicos en fase II de búsqueda de dosis.

También se han incluido algunos estudios identificados a partir de la bibliografía de los ensayos clínicos seleccionados en las bases de datos.

Extracción de los datos

Una autora (MD) hizo la extracción de los datos a partir de los estudios seleccionados y los revisó una segunda evaluadora (DC). Las discrepancias se resolvieron por consenso. Se recogieron variables de calidad, características de los pacientes, tratamiento de base, cannabinoides y dosis evaluadas, tratamientos de control, variables de eficacia y toxicidad y duración de los estudios.

Para evaluar la calidad de los ensayos clínicos incluidos se utilizó la escala de tres ítems de Jadad [39]. Se evaluaron la asignación aleatoria (1 punto), el doble ciego (1 punto), y la información sobre las retiradas (1 punto).

Resultados

Estudios incluidos y excluidos

Se identificaron 21 ensayos clínicos sobre el uso del cannabis y sus derivados en el tratamiento del dolor. Se excluyeron 6 porque no se midió la eficacia analgésica como objetivo principal [40], [41], [42], [43], [44], [45].De los 15 estudios restantes, se excluyeron 4 que evaluaban dolor experimental [35], [36], [37], [38] y dos de fase II de búsqueda de dosis (uno en dolor postoperatorio y el otro en dolor oncológico) [46], [47].El levonantradol administrado por vía i.m. a dosis de 1,5, 2, 2,5 y 3 mg mostró una eficacia superior a placebo en 36 pacientes con traumatismo, con dolor postoperatorio moderado o grave. Los efectos adversos más frecuentes fueron sedación, somnolencia y efectos cardiovasculares leves [46].En otro estudio, el THC administrado a dosis de 10 y 20 mg mostró un efecto analgésico superior a placebo en 10 pacientes oncológicos. Las concentraciones máximas de THC se observaron 3 h después de la administración del tratamiento, y el efecto duró 6 h [48].

De las 9 publicaciones [49], [48], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56] que describen ensayos clínicos en fase III una incluyó dos estudios en una misma publicación [48] que se consideraron como dos estudios diferentes. De los nueve ensayos clínicos incluidos, 4 evaluaron la eficacia analgésica de cannabinoides en 118 pacientes con dolor oncológico, [49], [48], [50] cuatro en un total de 104 pacientes con dolor neuropático, [52], [53], [54], [55] uno de un paciente (n=1) con dolor crónico de tipo inflamatorio [51] i y uno en 40 pacientes con dolor postoperatorio [56]. (veáse la tabla 6).

Dolor oncológico

Los cuatro ensayos clínicos fueron cruzados, a doble ciego y aleatorizados. El seguimiento de los pacientes fue de 6-7 h y se evaluaron dosis únicas de cannabinoides. Las variables principales fueron mejoría del dolor e intensidad del dolor que se evaluaban en la mayoría de los estudios con escalas categóricas de 4 o 5 ítems de iban de 0 (ausente) a 4 (total). La mejoría del dolor no se evaluó en todos los estudios, pero la intensidad sí. Los resultados sobre intensidad del dolor se presentaron de formas variables según el estudio; en tres se utilizó la media de la suma de las diferencias de la intensidad del dolor y en uno el porcentaje de pacientes que presentaban una reducción de la intensidad del dolor al final del tratamiento.

Tabla 6. Ensayos clínicos con THC y otros canabinoides en el tratamiento del dolor


Dolor oncológico
Referencia Diseño Características de los pacientes
y tratamiento de base
Canabinoides evaluados Tt control Eficacia
Mejora del dolor
Eficacia
Intensidad del dolor
Retiradas y
efectos indeseados
EJ
Noyes et al[49] n=36 (34 evaluables)

Estudio cruzado, a doble ciego y aleatorizado

Seguimiento de 7 h
Edad: X50 a
Sexo: 26 M, 10 H

Neoplasias: cáncer de mama y linfomas

Dolor basal moderado

Tt de base: no datos
THC, 10 mg x1 v.o

THC, 20 mg x1 v.o
Cod, 60 mg x 1 v.o

Cod, 120 mg x 1 v.o

PBO x 1 v.o
Total (x±SE)

THC 10 mg: 9,8±1,40
THC 20 mg: 12,9±1,46

Cod 60 mg: 9,4±1,38
Cod 120 mg:12,2±1,57

PBO: 6,8±1,95

THC=Cod>PBO p<0,03
SPID (x±SE)

THC 10 mg: 2,9±0,62
THC 20 mg: 4,7±0,65

Cod 60 mg: 3,6±0,75
Cod 120 mg 4,3±0,78

PB 1,9±0,44

THC=Cod>PB p<0,05
nº de reacciones por 34 pacientes:

THC 10 mg: 186
THC 20 mg: 259

Cod 60 mg: 120
Cod 120 mg: 130

PB: 92

2 retiradas por ef.indeseados (20mgTHC)
3
Jochims et al [50] n=37 (35 evaluables)

Estudio cruzado, a doble ciego y aleatorizado

Rescate a las 4 h
Seguimiento de 6 h
Edad: 38 a 77a (x:57 a)
Sexo: 29 M, 6 H

Neoplasias: diversas Dolor basal moderado o grave

Tt de base: no datos
BPP, 2 mg v.o

BPP, 4 mg v.o
Cod, 60 mg x 1 v.o.

Cod, 120 mg x 1 v.o.

PBO x 1 v.o.
Grande o completa:

BPP 2 mg: 20%
BPP 4 mg: 26%

Cod 60 mg: 40%
Cod 120 mg: 54%

PB: 34%

BBP<PBO
Disminución:

BPP 2 mg: 54%

BPP 4 mg: 57%

Cod 60 mg: 71%
Cod 120 mg: 88%

PB :71%

BBP<PB
No diferencias en cuanto a ef. indeseados neuropsiquiátricos ni cardiovasculares entre Cod y BBP

No datos de retiradas
2
Staquet et al [48] n=15

estudio cruzado, a doble ciego y aleatorizado

Rescate si necesario Seguimiento de 6 h.
Edad. 21 a 75 a
Sexo: no datos

Neoplasias: diversas

Dolor basal moderado o grave

Tt de base: no datos
NIB, 4 mg x 1 v.o Secobarbital 50 mg x 1 v.o

PBO x 1 v.o
No datos SPID (x±SE)

NIB: 4,40±2,06
Secobarbital: 2,13±1,77

PBO: 1,87±1,30

NIB>secobarbital y PB p<0,01
Somnolencia:

NIB: 40%

Secobarbital 33%

PB: 21%

No retiradas
 
Staquet et al. [48] n=30 (26 evaluables) Estudi cruzado, a doble ciego y aleatorizado

Rescate a las 4 h
Seguimiento de 6 h
Edad. 21 a 75 a
Sexo: no datos

Neoplasias: diversas

Dolor basal moderado o grave

Tt de base: no datos
NIB, 4 mg x 1 v.o Cod 50 mg x 1 v.o

PBO x 1 v.o
No datos SPID (x±SE)

NIB: 4,72±3,33

Cod: 4,79±3,19

PB: 2,15±2,56

NIB=cod >PB p<0,05
Somnolencia:

NIB: 40%

Cod 44%

PB: 21%

4 retiradas no relacionadas con el tratamiento
3

a: años: PBO: placebo; Tt: tratamiento; cod: codeïna; THC: Δ9-tetrahidrocannabinol; BBP: benzopiranoperidina; NIB: análogo sintético nitrogenato de tetrahidrocannabinol; SPID: summed pain intensity differences; x±SE: mediana ± desviación estándar; FA: frecuencia cardíaca; PA: presión arterial; EJ: escala de JADAD.

Dolor crónico neuropático

Referencia Diseño Características de los pacientes
y tratamiento de base
Canabinoides evaluados Tt control Eficacia
Mejoría del dolor
Eficacia
Intensidad del dolor
Retiradas y
efectos indeseados
EJ
Maurer et al. [52] n=1

Primera fase abierta de búsqueda de dosis (3 meses)

Segunda fase doble ciego aleatorizado (5 meses)

Duración de 8 meses
H 28 a

Lesión medular por ependimoma

Dolor neuropático

Tt base:Baclofeno,clonazepam y carbamazepina
THC, 5 mg x 18 veces durante 5 meses PBO

Cod 50 mg
No datos VAS (50mm): THC 25,6 mm; codeína 19,7 mm; PBO 34,3 mm

THC = cod > PBO
P<0,05
Efecto antiespástico sólo con THC
THC y Cod mejor que placebo sobre humor, sueño, concentración y nicturia

No ef.indeseados relacionados con la disminución del nivel de conciencia con THC
3
Berman et al [53] (resum) n=48

Estudio cruzado, a doble ciego y aleatorizado

Seguimiento de 2 semanas
Edad: no información
Sexo: no información

Lesión del plexo braquial resistente a otros tratamientos

Tt de base: habitual
THC (25 mg.ml-1 ) s.l

THC:CBD (25 mg.ml-1 :25 mg.ml-1 ) s.l
PBO Escala de dolor: THC: 6.1; THC:CBD: 6,1; PBO: 6,9

THC = THC:CBD > PBO
P<0,005

VAS (100mm): THC:43,6; THC:CBD: 45,1; PBO: 52,9

THC = THC:CBD > PBO P<0,04
Cuestionario McGill: THC: 13,4: THC:CBD: 13,8: PBO: 15,5

THC = THC:CBD > PBO
P<0,04
No información 3
Notcutt et al [54] n=34

Estudio cruzado, a doble ciego y aleatorizado

Seguimiento 12 semanas
Edad:
Sexo:

Dolor neuropático crónico resistente

Tt de base: habitual
THC s.l

THC:CBD s.l

CBD: s.l
PBO VAS (10 cm) THC:4,63; THC:CBD: 4,4; CBD: 5,45; PBO: 5,9

THC = THC:CBD > CBD y PBO

p>0,001
  THC=THC:CBD < CBD y PBO

Disforia, somnolencia y boca seca

2 retiradas una por ef. indeseados (intolerancia al tratamiento)
3
Karst et al [55] n=21

Estudio cruzado, a doble ciego y aleatorizado

1 semana
Edad: 18 a 65 a (X 50a)
Sexo: 8M, 13H

Dolor neuropático crónico resistente a otros tratamientos

Tt de base: habitual
CT3 40 a 80 mg al día por v.o PBO x±SE VAS (100mm) medido a las 3 h de la ingesta

CT3: -11,54 (14,16)

PBO: 9,86 (21,43)

CT3>PBO P<0,02
  Efectos indeseados CT3>PBO leves, sobretodo sequedad de boca y fatiga

2 retiradas por ef.indeseados ( 1 mareo y 1 aumento de la presión arterial y taquicardia)
5

a: años, PBO: placebo; THC: Δ9-tetrahidrocannabinol; CBD: cannabidiol; CT3 o ácido ajulémico: análogo sintético de un metabólito del THC cod: codeína FMF: Fiebre Mediterránea Familiar; VAS: escala analógica visual; EJ: escala de JADAD.

Dolor crónic no neuropático

Referencia Diseño Características de los pacientes
y tratamiento de base
Canabinoides evaluados Tt control Eficacia
Mejoría del dolor
Eficacia
Intensidad del dolor
Retiradas y
efectos indeseados
EJ
Holdcroft et al [51] n=1

Primera fase de búsqueda de dosis (2 semanas)

Segunda fase (4 semanas)

Duración de 6 semanas
H 29 a
FMF

Dolor abdominal de 10 a evolució

Tratamiento de base: opiáceos + colchicina
Extracto de cannabis con 10 mg de THC

5 comprimidos al día v.o
PBO No datos VAS (10 cm)

THC 4,8 mm-6,2 mm

PBO 5,5 mm-6,1 mm

THC PBO=

Menos consumo de morfina en el grupo de THC (P<0,001)
Disforia e irritabilidad asociada a las semanas de PB

Retirada por náuseas y vómitos
3

Dolor postoperatorio

Referencia Diseño Características de los pacientes
y tratamiento de base
Canabinoides evaluados Tt control Eficacia
Mejoría del dolor
Eficacia
Intensidad del dolor
Retiradas y
efectos indeseados
EJ
Buggy et al [56] n=40

Estudio cruzado, a doble ciego y aleatorizado

Seguimiento de 6 h
Edad: 38 a 77a (x:57 a)
Sexo: 40M

Dolor postoperatorio por histerectomía

Dolor basal moderado

Tt de base: habitual
THC 5mg v.o de rescate PBO   SPID ( IC 95%)

PBO:4,3,THC: 7,9 (-1,89)

THC=PBO
THC>PBO

(45 vs 5%) sobretodo somnolencia y boca seca

no retiradas
5

La edad de los pacientes incluidos en los estudios fue de 21 a 77 años. En la mayoría de ellos el dolor basal era moderado o grave y los pacientes presentaban neoplasias de varios tipos. En las publicaciones no se daba información sobre los tratamientos de base, ya que en todos los pacientes se había interrumpido entre 3 y 4 h antes de la administración del cannabinoide.

En todos los estudios se permitió medicación de rescate si persistía el dolor 4 h después de la administración del cannabinoide.

En un estudio el cannabinoide evaluado fue el TCH, en otro la benzopiranoperidina (BBP, un análogo sintético del THC) y en dos un análogo nitrogenado del THC llamado NIB. Ambos análogos habían mostrado un efecto sedante e hipnótico superior al del THC en los estudios preclínicos.

En tres estudios el grupo de comparación fue codeína y placebo, y en uno secobarbital y placebo.

En 36 pacientes con dolor oncológico el THC administrado a dosis de 10-20 mg por vía oral mostró una eficacia analgésica superior a la de placebo y similar a la de 60-120 mg de codeína. La dosis de THC de 20 mg se acompañó de efectos indeseados neuropsiquiátricos limitantes de la dosis [49]. El NIB (4 mg) administrado por vía oral mostró una eficacia analgésica superior a la de 50 mg de secobarbital en 15 pacientes oncológicos e igual a la de 50 mg de codeína en 30 pacientes con diferentes neoplasias [48].En 37 pacientes con dolor oncológico la administración de 4 mg de BBP por vía oral mostró una eficacia analgésica inferior a la de placebo [50].

Dolor crónico no oncológico

Dolor crónico no neuropático

En un ensayo clínico de un paciente de 29 años con dolor abdominal de 10 años de evolución secundario a una fiebre mediterránea familiar, después de una fase abierta de 12 días de búsqueda de dosis, se administró de forma aleatoria un extracto de cannabis con 10 mg de THC o placebo 5 veces al día, durante 4 semanas. El extracto mostró una eficacia analgésica igual a la de placebo. No obstante, el consumo de opioides fue inferior durante los períodos de tratamiento con el extracto de cannabis (p<0,001). El paciente abandonó el tratamiento debido a la náuseas y vómitos [51].

Dolor neuropático

Los cuatro ensayos clínicos fueron cruzados, a doble ciego y aleatorizados. El seguimiento de los pacientes fue variable entre 1 y 32 semanas. Las variables principales fueron mejoría del dolor o bien disminución de la intensidad del dolor según una escala analógica visual. En uno de los estudios también se utilizó el cuestionario McGill que es específico para el dolor neuropático [53].La mejoría del dolor se evaluó en tres estudios [53], [54], [55] y la intensidad en dos [52], [53].

La edad de los pacientes incluidos en los estudios fue de 18 a 65 años (en uno de los estudios no consta esta información). Todos los pacientes incluidos tenían dolor moderado o grave resistente a los tratamientos habituales, secundario a lesiones del plexo braquial, esclerosis múltiple (EM), lesión medular o ciática por cirugía espinal. Todos los pacientes seguían tomando su tratamiento de base habitual.

En un estudio el cannabinoide evaluado fue THC por vía oral [52] y en dos el THC y un extracto de cannabis con diferentes proporciones de THC y CBD administrados en forma de espray sublingual [53], [54]. En otro el CT-3 o ácido ajulémico, un derivado sintético de un metabolito del THC sin efectos psicoactivos [55].En cuatro estudios el grupo de comparación fue placebo y en uno también se comparó con codeína.

En un ensayo clínico un hombre de 28 años con dolor neuropático y secundario a un ependimoma en la médula espinal, después de una faes abierta de búsqueda de dosis durante 3 meses, se aleatorizaron tandas de tratamiento de 50 mg de codeína, 5 mg de THC o placebo por vía oral, añadidos a su tratamiento habitual, durante 5 meses. El THC (5 mg) mostró una eficacia analgésica similar a la de la codeína (50 mg) y superior a la de placebo. El THC mejoró la espasticidad [52].

En cuatro estudios el grupo de comparación fue placebo y en uno también se comparó con codeína.

El THC y un extracto de cannabis con diferentes proporciones de THC y CBD administrados en forma de espray sublingual y añadidos al tratamiento analgésico de base, mostraron una eficacia analgésica y en la mejoría de la calidad del sueño superior a placebo en dos ensayos clínicos con un total de 82 pacientes con dolor secundario a lesión del plexo braquial, lumbalgia, ciática post-quirúrgica y dolor secundario a EM [53], [54].

El CT-3 o ácido ajulémico, un análogo sintético de un metabolito del THC sin efectos psicoactivos, se ha mostrado eficaz en 21 pacientes con varios tipos de dolor neuropático crónico [55].

Dolor postoperatorio

El THC (5 mg) en dosis única administrado por vía oral a las 48 h de una histerectomía total en 40 mujeres no se mostró eficaz [56].

Efectos indeseados

Los efectos indeseados más frecuentes han sido sedación y somnolencia. Los efectos indeseados cardiovasculares como hipotensión y aumento de la frecuencia cardíaca mostraron una incidencia superior a placebo, pero no a codeína. El cannabinoide mejor tolerado ha sido el CT3 o ácido ajulémico. El THC dio lugar a efectos indeseados dependientes de la dosis cuando se administraba en dosis única a pacientes oncológicos. Los efectos más frecuentes fueron debilidad mental, ataxia, mareo, desorientación, alteración de la memoria, somnolencia, sedación, sequedad de boca y visión borrosa. Todos los pacientes refirieron somnolencia con la dosis de 20 mg, y dos pacientes abandonaron el tratamiento debido a los efectos indeseados. El THC a dosis de 10 mg fue bien tolerado, aunque el número de reacciones adversas fue superior al del grupo tratado con codeína [49].La benzopiranoperidina y el NIB mostraron un perfil de efectos indeseados neuropsiquiátricos similar al de la codeína. El efecto indeseado más frecuente fue la somnolencia (40%) [48], [50].En los dos estudios de dolor crónico no oncológico, en los que se hizo una escalada de dosis previa al inicio del estudio, el extracto de cannabis (con 10 mg de THC) y el THC (5 mg) fueron bien tolerados [51], [52].El paciente con fiebre mediterránea familiar era un fumador de cannabis habitual y durante las semanas de placebo presentó irritabilidad y disforia, así como náuseas y vómitos a lo largo del estudio. No queda daro si los síntomas gastrointestinales se atribuyeron a la enfermedad de base o se consideraron efectos indeseados de los cannabinoides o de los opioides.

Ensayos clínicos en curso

Estrategia de búsqueda

Los estudios en curso han sido identificados a partir de las base de datos PubMed y Cochrane, de la bibliografía de los ensayos clínicos seleccionados, y de los resúmenes del Congress on Cannabis and Cannabinoids celebrado en Berlín en octubre de 2001. También se solicitó información adicional a los investigadores de estos estudios.

Resultados

Actualmente hay dos grupos de investigadores en el Reino Unido que están realizando ensayos clínicos en fase III para evaluar la eficacia analgésica de extractos de cannabis y THC en el tratamiento de diferentes tipos de dolor.

Un grupo de trabajo de la Royal Pharmaceutical Society ha diseñado el estudio CANPOP (Clinical Trial as Proof of Principle of Analgesic Effectivenes of Cannabinoids on Postoperative pain). Este estudio está financiado por el Medical Research Council (MRC) y dirigido por la Dra Anita Hodcroft del Hospital Hammersmith de Londres. Es un ensayo clínico en fase III, nacional, unicéntrico, a doble ciego, con asignación aleatoria y comparado con placebo, con el que se pretende evaluar la eficacia analgésica de 10 mg de THC y un extracto de cannabis, administados ambos por vía oral una hora antes de la intervención, en 400 pacientes con dolor postoperatorio (amigdalectomizados y pacientes sometidos a cirugía abdominal). Empezaron en el año 2000 y la duración prevista del estudio es de dos años. Se evaluarán variables de intensidad de dolor, necesidad de opioides y efectos indeseados. Se esperan resultados en el 2004 [57].

En el año 1998 la UK Home Office del Reino Unido autorizó a GW Pharmaceuticals a realizar ensayos clínicos con diferentes preparados de cannabis. Esta compañía está desarrolando diferentes extractos de cannabis a partir de variedades específicas de Cannabis sativa clonadas. Tiene estudios en fase I, II y III en varias indicaciones [58].

En tres ensayos clínicos en fase I en 24 voluntarios sanos, la administración de diferentes formas farmacéuticas (vías oral, sublingual e inhalada, entre otras) de extractos de cannabis fueron bien toleradas [59].

El extracto de cannabis, con diferentes razones de THC y CBD, administrado por vía sublingual, en comprimidos que se deshacen bajo la lengua o en espray, ha pasado a fases de desarrollo clínico más avanzadas (fases II y III). Actualmente hay ensayos clínicos en curso en varios hospitales británicos (Oxford, Guernsey, Great Yarmouth y Londres), Canadá, Estados Unidos y algunos países europeos como Alemania y Bélgica [59].

Los ensayos clínicos en fase II están explorando el papel del cannabis en el tratamiento del dolor en pacientes con artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias intestinales [60].

Según la empresa GW Pharmaceuticals tienen varios estudios en curso en diferentes indicaciones que incluyen dolor postoperatorio, EM, lesionados medulares, dolor neuropático y dolor oncológico. Está previsto hacer estudios de extensión de 12 a 24 meses para evaluar la toxicidad a largo plazo del extracto de cannabis en cada una de estas indicaciones [59], [61].

En la Universidad de San Diego, California, en Estados Unidos, hay un ensayo clínico piloto con 100 pacientes, para evaluar la eficacia analgésica de la marihuana fumada en pacientes con neuropatía dolorosa y sida. Previamente a este estudio se realizó un ensayo piloto con 16 pacientes en el que se encontró que un 30% referían mejoría del dolor con cannabis fumado [62].

El Laboratorio Cambridge del Reino Unido tiene en curso un ensayo clínico en fase II/III para evaluar la eficacia de la nabilona en el tratamiento del dolor neuropático [63].

Lugar en terapéutica

Actualmente no se dispone de información suficiente para evaluar la posible eficacia y el posible lugar en terapéutica del cannabis y sus derivados en el tratamiento del dolor, debido a las limitaciones metodológicas de los ensayos publicados. No obstante, algunos datos experimentales, datos de series de pacientes, y resultados de algunos ensayos clínicos publicados y los preliminares de los ensayos clínicos en curso, sugieren que el cannabis y sus derivados podrían ofrecer algún efecto beneficioso en esta indicación, sobre todo en el dolor oncológico y en el neuropático, y en algún subgrupo de pacientes con dolor postoperatorio.

Dolor postoperatorio

Cerca de un 38% de los pacientes con dolor agudo postoperatorio presentan dolor intenso o insoportable y necesitan tratamiento con opioides [64], [65].Un 40% de estos pacientes presentan náuseas y vómitos [66].En estudios en animales los cannabinoides y los opioides han mostrado un efecto analgésico sinérgico. En estos pacientes los cannabinoides añadidos a los opioides podrían ofrecer algún efecto beneficioso, sobre todo un mejor perfil de efectos indeseados.

Dolor oncológico

En pacientes con cáncer, la incidencia del dolor es de un 30 a un 90%, según la fase evolutiva de la enfermedad. El dolor oncológico puede ser debido directa o indirectamente al tumor (lesión directa por filtración tumoral o inflamación, compresión, oclusión vascular, obstrucción visceral, invasión de estructuras nerviosas), consecuencia del tratamiento oncológico, o bien de origen no neoplásico. El objetivo de su tratamiento es aliviar el dolor y mejorar la calidad de vida. Se debe identificar la causa en cada caso. El apoyo psicológico es muy importante, la mayoría de pacientes con dolor oncológico desarrollan otros síntomas físicos o psíquicos como anorexia, alteraciones del sueño, alteraciones del humor y del estado global de salud [67].

Actualmente se recomienda el tratamiento analgésico de tres escalones aconsejado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) [68].

En cualquiera de los tres escalones se pueden asociar, si es necesario, fármacos adyuvantes, como imipramina o carbamacepina en caso de dolor neuropático, bifosfonatos en caso de dolor por metástasis óseas, o bien dexametasona en algunos tipos de dolor visceral y en el dolor por metástasis intracraneal, entre otros [69], [68].

La mayoría de los pacientes con dolor oncológico necesitan tarde o temprano tratamiento con opioides [67].Estudios observacionales sugieren que cerca de un 70% de los pacients con dolor oncológico reciben opioides, y de éstos un 12% son tratados con dosis altas de morfina y presentan efectos indeseados frecuentes, como constipación (74%), náuseas (42%) o vómitos (36%) [70].

Añadidos al tratamiento de base en pacientes con dolor oncológico, los cannabinoides podrían mejorar el control del dolor y reducir las necesidades de opioides. Estos pacientes se podrían beneficiar no sólo del efecto analgésico del cannabis y sus derivados, sino también de sus efectos sedante, ooroxígeno y antiemético, los cuales podrían contribuir a mejorar la calidad de vida.

Dolor neuropático

El dolor asociado a neuropatías como la neuralgia postherpética o la neuropatía diabética dolorosa es una patología relativament frecuente y de difícil manejo. Más de un 50% de los pacientes diabéticos mal controlados tienen neuropatía periférica y en un 10% la neuropatía es dolorosa [71].Entre un 10 y un 15% de los pacientes que han sufrido un herpes zóster desarrollan una neuralgia postherpética [72].

El dolor neuropático no acostumbra a responder al tratamiento con analgésicos solos, y responde poco al tratamiento con opioides. Debe añadirse algún tratamiento adyuvante como amitriptilina u otro antidepresivo tricíclico como primera opción, o bien anticonsulsivos del tipo de la carbamacepina o la fenitoína [73].

El tratamiento del dolor neuropático con antidepresivos tricíclicos se basa en que una parte del sistema nervioso que modula el dolor está formada por neuronas que liberan noradrenalina y serotonina. Los antidepresivos tricíclicos han mostrado una eficacia superior a placebo en pacientes con neuropatía diabética y neuralgia postherpética, pero estas indicaciones no están aprobadas oficialmente. Alivian el dolor inhibiendo la recaptación de estos neurotransmisores. No obstante, los efectos indeseados de los antidepresivos tricíclicos son frecuentes y molestos, sobre todo en pacientes de edad avanzada. Los antidepresivos tricíclicos no han sido eficaces en el tratamiento de la neuropatía en pacientes con sida [74].

En pacientes con neuralgia del trigémino, la carbamazepina se considera de primer elección. Lamotrigina, baclofeno, opioides y capsaicina tópica han mostrado eficacia en algunos estudios, pero sólo la capsaicina está aprobada para el tratamiento de la neuropatía diabética y postherpética. Desde hace un año la gabapentina está aprobada para el tratamiento del dolor neuropático en general. El lugar en terapéutica de los demás fármacos en el tratamiento del dolor neuropático está menos claro. La anandamida activa los receptores vaniloides de la capsaicina VR1, pero se desconoce si otros cannabinoides aplicados tópicamente tienen el mismo efecto.

La eficacia de los antidepresivos tricíclicos y los antiepilépticos en el tratamiento del dolor neuropático de origen oncológico no ha sido evaluada de forma rigurosa en ensayos clínicos y su uso forma parte generalmente de un tratamiento coadyuvante a la analgesia convencional con opioides.

Aunque los datos de eficacia del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento del dolor neuropático son escasos, los resultados de los estudios preclínicos, de las series de casos y de los ensayos clínicos publicados sugieren que los cannabinoides podrían ser una opción terapéutica en estos pacientes, que con frecuencia presentan tasas bajas de respuesta a los tratamientos habituales.

Hay pocos ensayos clínicos en los que se haya evaluado la eficacia de combinaciones de fármacos en el dolor neuropático [73].Faltan datos de eficacia a largo plazo de las diferentes combinaciones en los diferentes tipos de dolor neuropático, que incluyan también el cannabis y los derivados cannabinoides.

Los resultados de los estudios preclínicos junto con los resultados de los ensayos clínicos disponibles y los de series de casos justifican el desarrollo de nuevos ensayos clínicos con un número suficiente de pacientes, para evaluar si el cannabis y los cannabinoides pueden aportar algún beneficio añadidos al tratamiento habitual de pacientes con dolor postoperatorio grave, dolor oncológico y diferentes tipos de dolor neuropático. Estos estudios, de una duración razonable en función de la indicación, deberían incluir varios grupos de tratamiento para comparar la eficacia de extractos de cannabis con la de derivados sintéticos como la nabilona, o con el THC solo, y deberían incorporar variables de calidad de vida y necesidad de opiáceos. Deberá esperarse a los resultados de los ensayos clínicos en curso para establecer el posible lugar en terapéutica de los extractos de cannabis y sus derivados en el tratamiento de los dolores postoperatorio, oncológico y neuropático

Conclusiones

El efecto analgésico de los cannabinoides es uno de los efectos mejor caracterizados. Actualmente hay pruebas suficientes para afirmar que los cannabinoides disminuyen la reactividad al dolor tanto en modelos animales de dolor crónico neuropático como inflamatorio, y que este efecto está mediado sobre todo por los receptores cannabinoides CB1 a nivel del SNC y CB1 y CB2 en el SNP.

El sistema cannabinoide tiene vías de transmisión cannabinérgicas implicadas en los mecanismos endógenos del control del dolor. En estudios en animales se ha observado que los cannabinoides y los opioides tienen un efecto sinérgico sobre el dolor.

Hay pocos ensayos clínicos que evalúen la eficacia analgésica del cannabis y los cannabinoides en el dolor oncológico y los que hay presentan limitaciones metodológicas en cuanto al número de pacientes, dosis, duración de los tratamientos, preparados cannabinoides evaluados, y medidas de eficacia, y se hace difícil extraer conclusiones. El THC (10-20 mg) por vía oral ha mostrado una eficacia analgésica similar a la de la codeína (60-120 mg) y superior a la de placebo, pero con efectos indeseados neuropsiquiátricos limitantes de la dosis, como sedació y somnolencia. El THC es el único que reduce la espasticidad en pacientes con esclerosis múltiple y lesiones medulares.

Durante el año 2003 se han publicado como mínimo tres ensayos clínicos que han evaluado la eficacia de extractos de cannabis, THC y CT3 en el tratamiento del dolor neuropático. El THC y un extracto de cannabis con diferentes proporciones de THC y CBD administrados en forma de spray sublingual y añadidos al tratamiento analgésico de base, mostraron una eficacia analgésica y en la mejoría de la calidad del sueño superior a placebo en dos ensayos clínicos con un total de 82 pacientes con lesión del plexo braquial, dolor secundario a esclerosis múltiple (EM), lesión medular o ciática por cirugía espinal. El CT-3 o ácido ajulémico, un análogo sintético de un metabolito del THC sin efectos psicoactivos, se ha mostrado eficaz en 21 pacientes con varios tipos de dolor neuropático crónico.

Los resultados de los estudios realizados sugieren que los cannabinoides podrían ofrecer algún beneficio como tratamiento adyuvante del dolor oncológico y el dolor neuropático. Los ensayos clínicos en dolor postoperatorio son negativos, pero han evaluado dosis bajas de cannabinoides.

Se precisan más ensayos clínicos metodológicamente correctos, que evalúen la eficacia del cannabis y los cannabinoides como tratamiento adyuvante en los diferentes tipos de dolor. Las variables de eficacia de estos estudios deberían incluir la mejoría del dolor, la necesidad de opioides y variables de calidad de vida.

En la actualidad hay en marcha en el Reino Unido varios estudios que cumplen estos criterios metodológicos. Deberá esperarse a los resultados para evaluar si el cannabis y sus derivados aportan algún beneficio añadido al tratamiento de base en el dolor oncológico, el neuropático y el postoperatorio.

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