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Ús terapèutic del cannabis FICF ©
Fundació Institut Català de Farmacologia

Cannabis
[Última revisión: 02 Aug 2007 - 07:17]

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Uso terapéutico del cannabis: otras indicaciones

Además del efecto sobre la PIO, se ha sugerido que los cannabinoides podrían mejorar la pérdida gradual y progresiva de la visión como consecuencia de la afectación del nervio óptico. Se sabe que los cannabinoides endógenos son vasodilatadores, y que este efecto está mediado por los receptores CB1 endoteliales. [1], [2] Por otra parte se ha sugerido que los efectos antioxidantes de los cannabinoides relacionados con la producción de óxido nítrico ocular y con su acción sobre las concentraciones de calcio (a través de la inhibición de los receptores NMDA) podría tener efectos indirectos sobre la microcirculación de la retina. [3] También se ha sugerido que los cannabinoides podrían inhibir la apoptosis celular producida por el exceso de glutamato en las células lesionadas de la retina, [4], [5] de forma que se minimizarían los efectos nocivos de los radicales libres. [3]

Los efectos de los cannabinoides sobre la progresión de la enfermedad podrían constituir una ventaja sobre los demás tratamientos disponibles en la actualidad, y a su vez podrían explicar por qué la marihuana ha sido útil en algunos pacientes con glaucoma que no respondían suficientemente a los tratamientos habituales.

El THC disminuye la PIO, y la intensidad de dicho efecto es proporcional a la dosis. [6] Varios estudios han mostrado que fumar marihuana disminuye la PIO en personas sin patología ocular alrededor de un 24% (de 15 a 11 mm Hg), [7] y que la magnitud de este efecto es similar en pacientes con glaucoma. [8], [9] No obstante, este efecto dura poco, porque el THC desaparece rápidamente del humor vítreo y el efecto sólo persiste mientras el fármaco es presente. Por otra parte, en un ensayo clínico comparativo con placebo en 17 pacientes con glaucoma, el THC por vía oral (20 mg en dosis única) disminuyó la PIO en 7 pacientes. No obstante, todos presentaron efectos neuropsiquiátricos y cardiovasculares limitantes de la dosis. Estas características desfavorables de la administración sistémica limitan su uso en el tratamiento del glaucoma. [10] Por otra parte, la administración tópica se considera de primera elección en esta indicación. [11]

Actualmente se están desarrollando complejos transportadores y fijadores del THC y derivados, que permitan obtener un efecto prolongado después de su aplicación tópica. Los transportadores evaluados hasta el momento (aceite mineral y aceite de sésamo) son irritantes y pueden modificar por sí mismos la PIO. [12], [13], [14] Por otra parte, recientemente se ha publicado un ensayo clínico piloto comparativo con placebo en 8 pacientes con glaucoma que no respondían a otros tratamientos, en el que el agonista cannabinoide CB Win 55212-2 administrado por vía tópica en dosis única redujo la PIO alrededor de un 30%, 60 minutos después de su administración. El tratamiento fue bien tolerado, pero no se evaluó la duración de su efecto más allá de 60 minutos después de su administración. [15]

Para poder utilizar el THC en el tratamiento del glaucoma, será necesario desarrollar una formulación farmacéutica para aplicación local que produzca un efecto mantenido. Resultados preliminares sugieren que la aplicación tópica de Win-55212-2 puede producir un efecto beneficioso en el tratamiento del glaucoma en pacientes que no responden a otros tratamientos. No obstante, son necesarios estudios con un número suficiente de pacientes y de larga duración que lo confirmen.

Alteraciones del movimiento

Epilepsia

Aunque se desconoce la base neurofisiológica exacta de la mayoría de las formas de epilepsia, se sabe que los ataques son consecuentes a descargas eléctricas anormales en el SNC, secundarias a una disfunción neurológica o bien a una lesión cerebral. En general los síntomas varían según la localización y la extensión de la lesión. Según la extensión de la lesión, se clasifican en parciales o generalizadas. Las crisis epilépticas parciales o generalizadas pueden ser simples o complejas. En el último caso se acompañan de alteración de la conciencia.[16]

Los estudios preclínicos sobre la actividad antiepiléptica de los cannabinoides en animales no han sido concluyentes. [17],[18] Los resultados varían según el modelo animal de epilepsia, el cannabinoide y las dosis de cannabinoides utilizadas. [19]

Por ejemplo, a dosis altas el THC aumenta la actividad eléctrica y a dosis bajas la reduce. [20] El cannabidiol (un cannabinoide no psicoactivo) a dosis bajas también ha mostrado actividad antiepileptógena en modelos animales de epilepsia generalizada y parcial. [21]

El mecanismo exacto por el que el cannabis y los cannabinoides pueden alterar el dintel convulsivo se desconoce. Estudios preclínicos recientes sugieren que el mecanismo estaría mediado por los receptores CB1 del SNC. [22] PPor otra parte, los sistemas GABAérgico y glutamatérgico, implicados en los mecanismos de neurotransmisión de la epilepsia, también se han relacionado funcionalmente con el sistema endocannabinoide. [23]

La eficacia clínica del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento de la epilepsia se basa sobre todo en casos anecdóticos. [24], [25] En un ensayo clínico en 15 pacientes epilépticos, el cannabidiol (200-300 mg al día) mostró una eficacia antiepiléptica superior a placebo. En 7 de los 8 pacientes que recibieron cannabidiol, las convulsiones desaparecieron durante un período de observación de 4,5 meses. [26] Estos resultados no se confirmaron en estudios posteriores. [27] Los datos actuales no sugieren que el cannabis pueda ser eficaz en esta indicación. [28], [29]

Por otra parte, a partir de observaciones clínicas en casos y series de pacientes, se ha sugerido que el cannabis puede empeorar la gravedad y la frecuencia de las crisis convulsivas. [30] No obstante, la mayoría de pacientes incluidos en estas series eran jóvenes con epilepsia que habían consumido alcohol y probablemente hacían un mal cumplimiento del tratamiento antiepiléptico de base. La falta de un grupo de control no permite hacer ningún juicio de causalidad. Sin embargo, no se puede descartar que el uso concomitante de ambas sustancias favorezca la aparición de crisis convulsivas en individuos predispuestos. [19]

Enfermedad de Parkinson

Después de la enfermedad de Alzheimer, la de Parkinson es la enfermedad neurodegenerativa más frecuente. Su prevalencia en la gente mayor crece de forma exponencial con la edad. Aunque su etiología es aún desconocida, los síntomas se atribuyen a la necrosis de neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra del tronco encefálico. Se manifiesta por un temblor de inicio asimétrico, sobre todo en reposo, bradicinesia y rigidez. [31]

En modelos animales de enfermedad de Parkinson se ha observado que hay un aumento de las concentraciones de cannabinoides en el SNC y que la administración de cannabinoides exógenos agrava los síntomas motores de la enfermedad. [32]

La eficacia del cannabis y los cannabinoides en la enfermedad de Parkinson no ha sido evaluada en ensayos clínicos controlados. Se basa en la descripción de 5 pacientes que presentaron una mejoría subjetiva del temblor después de fumar marihuana, pero esta mejoría no fue objetivada por los evaluadores. [33]

Por otra parte, en un estudio en 8 pacientes con distonía secundaria al tratamiento antiparkinsoniano, la administración de cannabidiol mejoró la distonía. No obstante, en dos de los 8 pacientes se objetivó un empeoramiento de la hipocinesia. [34] Además, en un ensayo clínico piloto, cruzado y controlado con placebo, en 7 pacientes con enfermedad de Parkinson, la nabilona mejoró la discinesia secundaria al uso de levodopa, y los síntomas de la enfermedad no se modificaron.[35]

A partir de los resultados de los estudios preclínicos junto con los resultados negativos de los estudios clínicos con cannabinoides, se ha sugerido que serían los antagonistas cannabinoides y no los agonistas los que podrían mejorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. No obstante, los resultados de un estudio preclínico reciente con el antagonista SR141716A no han sido concluyentes. [36] Por otra parte, datos preliminares sugieren que los cannabinoides podrían ser útiles en el tratamiento de las discinesias y distonías secundarias al tratamiento antiparkinsoniano.

Corea de Huntington

La Corea de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa de etiología genética y de transmisión autosómica dominante. Los síntomas se atribuyen a la atrofia progresiva de neuronas del núcleo estriado de los ganglios basales. Se caracteriza por un deterioro motor bifásico que se manifiesta inicialmente con hipercinesia (movimientos coreiformes) y en una fase más tardía por acinesia.

En estudios post mortem se ha observado que en el núcleo estriado de pacientes con Corea de Huntington, hay una pérdida importante de receptores CB1. [37] Estos resultados se han confirmado en modelos animales de esta enfermedad. Estos animales también presentan un deterioro de la transmisión endocannabinoide en los ganglios basales, que se manifiesta por hipercinesia. [38] A partir de estos resultados se ha sugerido que el sistema endocannabinoide podría estar implicado en la etiopatogenia de la enfermedad de Huntington.

A pesar de que el núcleo estriado de pacientes con enfermedad de Huntington sufre una pérdida de receptores CB1, en fases iniciales de la enfermedad se suele conservar una pequeña población de receptores funcionales. Se ha sugerido que esta población de receptores CB1 funcionales podrían representar una diana terapéutica para el tratamiento de la hipercinesia en fases inciales de la enfermedad. [39]

Recientemente se ha observado que el agonista cannabinoide CB1 CP55,940 y el inhibidor de la recaptación de anandamida AM404 reducen la hipercinesia en un modelo de enfermedad de Huntington en ratas. [40], [41] No obstante, los resultados de los estudios preclínicos no se han confirmado en el ser humano. En un estudio cruzado a doble ciego en 15 pacientes con Corea de Huntington, el CBD no causó mejoría ni empeoramiento de los síntomas en comparación con placebo. [42]

Actualmente en España se está haciendo abundante investigación básica y preclínica para establecer el papel del sistema endocannabinoide en esta enfermedad y evaluar el posible uso de cannabinoides en el tratamiento sintomático de las fases iniciales de la misma.

Síndrome de Gilles de la Tourette

Hay casos anecdóticos que sugieren que en pacientes con síndrome de Gilles de la Tourette, la marihuana fumada puede empeorar los tics y las alteraciones del comportamiento. [29]

En un estudio comparativo con placebo en 12 pacientes, la administración de 2,5 mg de THC al día, con aumentos de 2,5 mg al día cada 4 días durante 6 semanas mostró una mejoría objetiva de los tics, medidos con escalas de evaluación específicas. No se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento en cuanto a los efectos adversos; siete pacientes abandonaron el estudio pero sólo uno por un efecto adverso (ansiedad). [43] [44]

Migraña

En pacientes con migraña, el THC inhibe la liberación de serotonina de las plaquetas durante las crisis agudas, pero no durante los períodos libres de migraña. [45] Esto ha sugerido que los cannabinoides podrían aportar algún efecto beneficioso en el tratamiento de la migraña.

No obstante, los únicos datos disponibles sobre la eficacia clínica del cannabis y derivados en esta patología provienen, sobre todo, de largas series de casos, [29] pero no se ha publicado ningún ensayo clínico que evalúe su eficacia en esta indicación.

Asma

Aunque el cannabis fumado tiene efecto broncodilatador en voluntarios sanos, el mecanismo por el que produce este efecto es desconocido. [46] RRecientemente se ha observado, en estudios en animales, que la anandamida tendría un papel en la inhibición del broncoespasmo y de la tos, mediado por los receptores CB1. [47]

La eficacia del cannabis y de sus derivados en el tratamiento del asma se basa en tres ensayos clínicos con un número reducido de pacientes asmáticos, en los que se evaluó la eficacia broncodilatadora del cannabis fumado, [48], [49] del THC administrado en aerosol, [50], [51] del THC por vía oral [52] y de la nabilona. [53]

En un ensayo clínico piloto en 14 pacientes asmáticos, el cannabis fumado (2% de THC) y el THC (15 mg) por vía oral produjeron un efecto broncodilatador similar al del salbutamol inhalado. No obstante, la mayoría de pacientes presentaron efectos irritantes y tos con la marihuana fumada. El THC por vía oral produjo efectos psicoactivos en la mayoría de pacientes. [49]

En otro ensayo clínico piloto en 12 pacientes asmáticos, el efecto broncodilatador del THC administrado por vía oral (10 mg) fue inferior al del salbutamol. La mayoría de pacientes del grupo experimental presentaron efectos adversos neuropsiquiátricos leves, y un paciente de este grupo presentó broncoespasmo. [52]

En otro ensayo clínico cruzado en 10 pacientes, en el que se incluyó un control con placebo, el THC administrado en forma de aerosol (200 mg) y el THC (15 mg) por vía oral mostraron un efecto broncodilatador similar al del salbutamol (100 mg). El inicio del efecto fue más rápido con el salbutamol, pero al cabo de una hora los efectos de los dos principios activos fueron de intensidad equivalente.[50] En este estudio se registraron episodios de irritación de las vías respiratorias, secundarias a la administración del THC en aerosol. No quedó claro si estos efectos eran atribuibles al THC o a los disolventes utilizados.

La nabilona tiene un efecto broncodilatador en voluntarios sanos, el cual no ha sido reproducido, hasta el momento, en pacientes asmáticos. En un ensayo clínico comparado con placebo, la nabilona (2 mg) no mostró efecto broncodilatador en pacientes asmáticos.[53]

Actualmente se están desarrollando derivados sintéticos hidrosolubles para favorecer la administración de cannabinoides en aerosol. [54] No obstante, aún no se ha evaluado su eficacia clínica.

Ansiedad

Algunos derivados cannabinoides han sido evaluados como ansiolíticos, con resultados discrepantes. En un ensayo clínico en fase II controlado con placebo, la nabilona administrada por vía oral a dosis entre 1 y 5 mg al día durante 7 días produjo mejoría en la escala de ansiedad de Hamilton en pacientes ansiosos. Los efectos indeseados más frecuentes fueron sequedad de boca y ojos, hipotensión postural y sedación. [55] No obstante, en dos estudios comparados con placebo, la nabilona administrada en dosis única por vía oral no mostró efecto ansiolítico. [56], [57]

Posteriormente a los ensayos clínicos en fase II se publicó otro ensayo clínico comparativo con placebo, en el que el efecto ansiolítico del diazepam (5 mg) fue superior al de la nabilona (2 mg) en un modelo experimental de ansiedad en voluntarios sanos. [58]

Recientemente se ha publicado un estudio preclínico en el que se ha observado que ratones transgénicos sin receptores cerebrales CB1 (ratones knock out) tienen dificultad para olvidar la sensación de miedo asociado a un estímulo aversivo, en comparación con ratones de controles. [59] A partir de estos resultados se ha sugerido que el sistema endocannabinoide estaría relacionado con los procesos de extinción del miedo relacionados con la memoria, y podría representar un objetivo terapéutico para el tratamiento de enfermedades asociadas a una retención incorrecta de recuerdos aversivos, como el estrés postraumático, las fobias o algunas formas de dolor crónico.

Prurito por colestasis

Tres pacientes con hepatopatía crónica y prurito por colestasis resistente a múltiples tratamientos farmacológicos refirieron una mejoría del prurito, el sueño y la calidad de vida mediante 5 mg de THC al día. En dos de los tres pacientes el THC mejoró los síntomas de depresión asociados a la enfermedad. La dosis administrada fue bien tolerada, y sólo un paciente experimentó alteración de la coordinación, cuadro que mejoró después de reducir la dosis a 2,5 mg al día de THC. [60]

Nuevas indicaciones que se están evaluando en la actualidad

Neuroprotección

Actualmente se está investigando la utilidad terapéutica de los análogos sintéticos del THC como neuroprotectores en el traumatismo craneo-encefálico (TCE) y en el ictus. El THC, el CB y el HU-211 (dexanabinol) tienen efecto antioxidante y bloquean el receptor NMDA en modelos animales de neurotoxicidad in vitro. El bloqueo del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato) reduce el área de penumbra de las lesiones por isquemia cerebral y traumatismo craneo-encefálico al inhibir la entrada de Ca+ en el interior de la célula. [61] El CBD ha mostrado buena tolerancia en estudios en fase I en voluntarios sanos, y no tiene efecto psicoactivo, [62] pero no hay ensayos clínicos publicados que evalúen su eficacia como neuroprotector. El dexanabinol es un cannabinoide no psicoactivo que se está desarrollando como neuroprotector en el tratamiento del TCE. Actualmente hay ensayos clínicos en fase III en curso en varios países europeos.[63]

Antitumoral

Varios cannabinoides naturales y sintéticos han mostrado efecto antitumoral, tanto en estudios in vitro en cultivos de células de origen glial y neuronal,[64] como en estudios in vivo en ratas a las que se han inducido gliomas cerebrales. [65]

También se ha observado que el efecto antitumoral de los cannabinoides se limita a las células tumorales. La viabilidad de las células nerviosas sanas no se afecta. El mecanismo antitumoral de los cannabinoides está relacionado con la apoptosis [65] y con la inhibición de la angiogénesis. [66]

Actualmente hay en curso en el Hospital de la Laguna (Tenerife) un ensayo clínico en fase I/II con 5 pacientes con glioblastomas multiformes de tamaño grande y esperanza de vida inferior a seis meses. [67] Está previsto administrarles THC intracreaneal durante dos meses mediante un catéter central con un reservorio subcutáneo que se instalará durante la intervención quirúrgica en el momento de resecar el tumor. La variable principal del estudio es mortalidad. También se evaluarán variables de calidad de vida y tamaño del tumor. [66]

Obesidad

El mes de agosto de 2001 Sanofi-Synthelabo inició un estudio en fase III en 2.800 pacientes obesos, de dos años de duración, para comparar la eficacia de 5 y 20 mg del antagonista cannabinoide SR14171 (Rimonabant®) con placebo en cuanto a la reducción del peso y su mantenimiento. Los resultados preliminares de eficacia y seguridad son positivos. [68]

Conclusiones

Para poder utilizar el THC en el tratamiento del glaucoma, será necesario que se desarrolle una formulación farmacéutica para aplicación local, que produzca un efecto mantenido. Resultados preliminares sugieren que la aplicación tópica del Win-55212-2 puede significar una contribución terapéutica relevante en el tratamiento del glaucoma en pacientes que no responden a otros tratamientos. No obstante, son necesarios estudios con un número suficiente de pacientes y de larga duración que lo confirmen.

En cuanto a las alteraciones del movimiento, los cannabinoides se han evaluado en el tratamiento de la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la Corea de Huntington y el síndrome de Gilles de la Tourette.

Los datos actuales no sugieren que el cannabis y los cannabinoides puedan ser eficaces en el tratamiento de la epilepsia. Por el momento, la utilidad de los cannabinoides en el tratamiento de la enfermedad de Huntington y en el control de los síntomas de la de Parksinson no está clara. No obstante, podrían tener un lugar en el tratamiento de las discinesias secundarias al uso de fármacos dopaminérgicos en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Estudios preliminares sugieren que los cannabinoides podrían mejorar sobre todo los tics del síndrome de Gilles de la Tourette. Sin embargo, se necesitan estudios de más larga duración con un número suficiente de pacientes que confirmen estos resultados.

No se ha publicado ningún ensayo clínico controlado que evalúe la eficacia del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento de la migraña.

El cannabis fumado o administrado en aerosol tendría un efecto broncodilatador en pacientes asmáticos, similar al del salbutamol. Actualmente se están desarrollando cannabinoides más hidrosolubles para evitar los efectos perjudiciales del humo o los posibles efectos irritativos de los disolventes del THC (etanol) utilizados hasta el momento.

La nabilona ha sido evaluada como ansiolítico con resultados discrepantes. No obstante, su eficacia ha sido inferior a la del diazepam.

La experiencia registrada en pacientes sin grupo de control sugieren que el THC podría ofrecer algún efecto beneficioso en el prurito por colestasis, así como en la migraña. Se necesitan estudios de más larga duración con un número suficiente de pacientes para evaluar la posible utilidad terapéutica del cannabis y los cannabinoides en estos pacientes.

El dexanabinol es un cannabinoide no psicoactivo que se está desarrollando como neuroprotector en el tratamiento del traumatismo craneoencefálico. Actualmente hay ensayos clínicos en fase III sobre esta cuestión en curso en varios países europeos.

Actualmente hay en curso en España un ensayo clínico en fase I/II para evaluar la eficacia antitumoral del THC en el tratamiento del glioblastoma multiforme avanzado.

Sanofi-Synthelabo ha desarrollado un antagonista cannabinoide (Rimonabant®)para el tratamiento de la obesidad. Actualmente hay ensayos clínicos en fase III con resultados preliminares de eficacia y seguridad positivos.

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