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Ús terapèutic del cannabis FICF ©
Fundació Institut Català de Farmacologia

Cannabis
[Última revisión: 28 Sep 2006 - 12:11]

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Uso terapéutico del cannabis: Conclusiones

Farmacología

La planta del cáñamo contiene más de 400 sustancias, de las que 61 tienen estructura de cannabinoide, el más importante de los cuales es el Δ9-tetrahidrocannabinolD, principal responsable de los efectos psicoactivos de la planta.

La cantidad de Δ9-tetrahidrocannabinol absorbida depende de la vía de administración. Por inhalación de humo, la absorción es rápida y los efectos son inmediatos. Por vía oral, la biodisponibilidad del Δ9-tetrahidrocannabinol es de un 25-30%, los efectos se inician entre ½ y 2 h después de su ingestión y duran de 2 a 6 h. La administración por vía inhalada y por vía sublingual en forma de espray sublingual y de comprimidos de extractos estandarizados de cannabis es objeto de investigación.

El Δ9-tetrahidrocannabinol se distribuye rápidamente a los tejidos más irrigados (cerebro, pulmones, hígado); se acumula en el tejido adiposo de donde es liberado lentamente a la sangre. Se han identificado veinte metabolitos del Δ9-tetrahidrocannabinol y de sus derivados, algunos de ellos activos. El principal es el 11-OH-Δ9-THC. Los metabolitos inactivos son eliminados por la orina y las heces.

Hasta el momento se han identificado dos receptores cannabinoides: el CB1 (principalmente en SNC) y el CB2 (bazo y células inmunitarias) y se han identificado tres familias de endocannabinoides (anandamida, 2-araquinodil-glicerol y éter de 2-araquinodil-gliceril) con efectos similares a los del Δ9-tetrahidrocannabinol. Los endocannabinoides se sintetizan por hidrólisis de un fosfolípido de las membranas de las neuronas y otras células cerca de su lugar de acción y se degradan rápidamente, lo que sugiere que podrían actuar como intermediarios metabólicos moduladores de varias actividades biológicas. En el sistema nervioso se comportan mayoritariamente como neuromoduladores inhibidores de la propagación del impulso nervioso, la transmisión sináptica y la liberación de neurotransmisores. Se han relacionado con la dopamina (actividad motora y secreción de hormonas adenohipofisarias), la adrenalina, la serotonina, el glutamato y el GABA (mecanismos de aprendizaje y memoria) y los péptidos opioides (dolor y mecanismos de recompensa). También se ha sugerido que pueden activar la fosfolipasa A2 y la síntesis de ácido araquidónico y actuar sobre el receptor vaniloide de la capsaicina, acciones potencialmente relacionadas con mecanismos de analgesia y el último con los efectos cardiovasculares de los endocannabinoides.

Las funciones fisiológicas precisas del sistema cannabinoide no son del todo conocidas pero varios estudios sugieren que participaría en la regulación de varias funciones del sistema nervioso central y periférico (coordinación y control del movimiento, aprendizaje, memoria y creatividad, respuesta al estrés y el dolor, regulación del sueño, de la temperatura corporal, del apetito y mecanismos que determinan el reflejo de succión y crecimiento de los recién nacidos), el sistema inmunológico (efecto inmunomodulador de incremento de algunas respuestas humorales y celulares), el aparato cardiovascular (regulación de la presión arterial) y la reproducción (fertilidad durante la preimplantación). En la actualidad se está investigando su papel en la neuroprotección (traumatismos o lesiones vasculares cerebrales), la proliferación celular, en la circulación (regulación de la presión arterial en situaciones patológicas y acontecimientos cardiovasculares), en el aparato digestivo, en la formación del hueso y en el ejercicio.

Los efectos descritos del cannabis sobre el sistema nervioso son ligera euforia, relajación, aumento de la sociabilidad y potenciación de las percepciones sensoriales. Otros efectos habituales, menos deseables, son afectación de la memoria, alteración de la percepción del paso del tiempo y menor rendimiento de algunas actividades de coordinación motora. Puede producir episodios de ansiedad, sobre todo a dosis altas. El Δ9-tetrahidrocannabinol produce taquicardia, hipotensión ortostática y tiene efecto broncodilatador después de su administración por vía oral o en aerosol. También tiene efecto antinauseoso y antiemético, estimulante del apetito y analgésico. Puede disminuir la presión intraocular, inhibir la motilidad gastrointestinal, el vaciamiento gástrico y la secreción gástrica. Los efectos inmunitarios y sobre el sistema reproductor gástrico y endocrino no están bien establecidos.

Hay dos derivados comercializados en varios países para uso terapéutico; el dronabinol es Δ9-tetrahidrocannabinol sintético y la nabilona es un derivado análogo del Δ9-tetrahidrocannabinol.

Indicaciones: Oncología

Las náuseas y los vómitos son efectos indeseados frecuentes del tratamiento citostático. Actualmente se considera que los inhibidores de la serotonina asociados a corticoides son el tratamiento de elección para los pacientes con náuseas y vómitos agudos secundarios a quimioterápicos de alto riesgo emetógeno que contienen cisplatino. La eficacia del tratamiento antiemético de las náuseas y los vómitos anticipatorios y tardíos, así como los de los pacientes con factores de riesgo que reciben quimioterapia moderadamente emetógena, no han sido tan bien estudiados. Las pruebas clínicas sobre las que se basan las recomendaciones de este grupo son escasas y presentan limitaciones metodológicas.

En el tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos secundarios a pautas de quimioterapia moderadamente emetógenas, los cannabinoides (nabilona y dronabinol) han mostrado una eficacia antiemética superior a la de placebo y la de otros antieméticos como la metoclopramida y la proclorperazina, con una tendencia a aliviar sobre todo las náuseas. No obstante, los ensayos clínicos presentan limitaciones metodológicas, sobre todo en cuanto a la heterogeneidad de las neoplasias estudiadas y los quimioterápicos utilizados, los cannabinoides y dosis utilizadas y los efectos indeseados específicos de los cannabinoides que pueden haber afectado al enmascaramiento.

La nabilona y el dronabinol son fármacos autorizados en varios países para la prevención de las náuseas y los vómitos secundarios a quimioterapia que no han respondido a los tratamientos antieméticos de referencia. La nabilona está disponible en España como medicación extranjera a través de los servicios hospitalarios de farmacia.

Por otra parte, el sistema endocannabinoide se ha relacionado con la fisiopatología de las náuseas y los vómitos. Estudios en animales sugieren que el cannabidiol tiene efecto antinauseoso por sí mismo. Los efectos antinauseoso y antiemético del cannabis estarían producidos por cannabinoides de la planta y por mecanismos diferentes, y ésto podría explicar por qué algunos pacientes refieren que el cannabis reduce mejor las náuseas que el THC o sus derivados sintéticos por vía oral, aunque no hay estudios rigurosos que lo confirmen.

La eficacia de los cannabinoides no ha sido comparada con la de los inhibidores de la serotonina. De hecho, estos estudios serían difíciles de justificar éticamente en el tratamiento de las náuseas y los vómitos agudos, en los que los inhibidores de la serotonina han mostrado una buena eficacia. No obstante, los diferentes mecanismos de acción antiemética y antinauseosa de ambos tratamientos justificaría la realización de ensayos clínicos que evaluaran la eficacia de ambos tratamientos administrados conjuntamente.

No hay ensayos clínicos, metodológicamente correctos, que evalúen la eficacia antiemética del cannabis en el tratamiento de las náuseas y los vómitos secundarios a quimioterapia, ni tampoco hay actualmente estudios en curso. Por otra parte, la realización de estos estudios es difícil por razones logísticas, metodológicas y legales. No obstante, la larga series de casos publicados y los resultados de algunos ensayos clínicos sugieren que el cannabis por vía inhalada tiene efecto antinauseoso y antiemético superior al del placebo, sobre todo en pacientes jóvenes y con experiencia de uso de cannabis, probablemente porque lo toleran mejor.

Vías de administración diferentes a la inhalatoria fumando evitarían los efectos perjudiciales del humo y al mismo tiempo mejorarían la baja biodisponibilidad de la administración por vía oral. Se precisan ensayos clínicos en fase I y II de investigación de dosis con extractos de cannabis administrados por vía rectal, sublingual, transdérmica y en aerosol.

También se precisan ensayos clínicos en fase III con un número suficiente de pacientes que evalúen la eficacia antiemética y antinauseosa del cannabis y los cannabinoides (nabilona y dronabinol) añadidos al tratamiento de referencia en los pacientes con náuseas y vómitos resistentes a los tratamientos estándar. Estos estudios deberían evaluar por separado las náuseas y los vómitos anticipatorios, agudos y tardíos, y también deberían incluir variables de calidad de vida.

Actualmente no hay estudios en curso que evalúen la eficacia antiemética de extractos de cannabis. Mientras no dispongamos de más información, la marihuana por vía oral o fumada (en los pacientes que no toleran la ingesta) podría constituir una alternativa en pacientes seleccionados. No obstante, deben tenerse en cuenta las limitaciones éticas que puede tener el médico a la hora de recomendar la administración de un producto fumado, así como la falta de información disponible sobre la dosis mínima eficaz que debe recomendar.

Hasta que no se disponga de más pruebas clínicas, las recomendaciones deberían individualizarse para cada paciente. La autodosificación, empezando con dosis mínimas del producto y ajustándolas en función de los efectos indeseados, sería una pauta de administración posible en estos pacientes.

Indicaciones: Neurología

En los pacientes con esclerosis múltiple, y en los lesionados medulares por causa traumática o por otras causas, la espasticidad es un síntoma frecuente. La finalidad de su tratamiento es reducir el exceso del tono muscular en las extremidades afectadas con el objetivo de incrementar la capacidad funcional del paciente y reducir la incomodidad.

Acutalmente hay pruebas preclínicas suficientes para afirmar que los cannabinoides exógenos y endógenos disminuyen la espasticidad y que estos efectos están mediados por los receptores cannabinoides CB1 y CB1. Aunque hasta el momento no se les había atribuido un papel en el SNC, los receptores CB2 participarían en parte en el control de la espasticidad.

Los resultados preliminares de estudios experimentales en modelos animales de EM sugieren que los cannabinoides exógenos y el sistema endocannabinoide podrían tener un papel en el desarrollo y el tratamiento de la EM. Esta posibilidad abre nuevas alternativas terapéuticas con un mejor perfil de efectos indeseados, como por ejempolo los inhibidores de la degradación de los endocannabinoides o los cannabinoides más selectivos sobre los receptores CB2. No obstante, de momento no hay ensayos clínicos que evalúen su eficacia en el tratamiento de la espasticidad. Las investigaciones actuales tendientes a esclarecer el papel del sistema endocannabinoides en el desarrollo y en los síntomas del EM permitirán conocer mejor sus mecanismos básicos y desarrollar alternativas farmacológicas con un efecto más específico.

La eficacia del cáñamo en el tratamiento de la espasticidad muscular en pacientes con esclerosis múltiple y en lesionados medulares se basa en los resultados de escasos ensayos clínicos controlados con placebo, así como en numerosas observacines anecdóticas de mejoría subjetiva.

Aunque los canabinoides no han mostrado eficacia antiespástica, según variables objetivas sí pueden mejorar la sensación de rigidez, el dolor y la calidad del sueño y podrían ser de utilidad en los pacientes que no responden a los tratamientos antiespásticos disponibles que, por otra parte, no ham mostrado tampoco una clara eficacia.

Las dosis evaluadas en los ensayos clínicos han sido variables (2,5 a 35 mg al día de THC por vía oral). En casi todos los estudios se ha realizado una fase inicial de escalada de dosis en función de la tolerabilidad. En general los efectos indeseados (sobre todo somnolencia y sedación) han sido frecuentes, pero bien tolerados.

Son necesarios ensayos clínicos metodológicamente correctos y de larga duración con un número suficiente de pacientes, que evalúen la eficacia del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento de la espasticidad. Estos estudios deberían incluir variables secundarias para evaluar los síntomas urinarios, el temblor y el dolor, así como variables de calidad de vida y de evaluación de las actividades de la vida diaria.

En la actualidad, en el Reino Unido hay en marcha varios estudios que cumplen estos criterios metodológicos. Será necesario esperar sus resultados para definir el posible lugar en terapéutica del cannabis y sus derivados en el tratamiento sintomático, sobre todo de la espasticidad, que presentan los pacientes con EM y LM.

Indicaciones: Dolor

El efecto analgésico de los cannabinoides es uno de los efectos mejor caracterizados. Actualmente hay pruebas suficientes para afirmar que los cannabinoides disminuyen la reactividad al dolor tanto en modelos animales de dolor crónico neuropático como inflamatorio, y que este efecto está mediado sobre todo por los receptores cannabinoides CB1 a nivel del SNC y CB1 y CB2 en el SNP.

El sistema cannabinoide tiene vías de transmisión cannabinérgicas implicadas en los mecanismos endógenos del control del dolor. En estudios en animales se ha observado que los cannabinoides y los opioides tienen un efecto sinérgico sobre el dolor.

Hay pocos ensayos clínicos que evalúen la eficacia analgésica del cannabis y los cannabinoides en el dolor oncológico y los que hay presentan limitaciones metodológicas en cuanto al número de pacientes, dosis, duración de los tratamientos, preparados cannabinoides evaluados, y medidas de eficacia, y se hace difícil extraer conclusiones. El THC (10-20 mg) por vía oral ha mostrado una eficacia analgésica similar a la de la codeína (60-120 mg) y superior a la de placebo, pero con efectos indeseados neuropsiquiátricos limitantes de la dosis, como sedació y somnolencia. El THC es el único que reduce la espasticidad en pacientes con esclerosis múltiple y lesiones medulares.

Durante el año 2003 se han publicado como mínimo tres ensayos clínicos que han evaluado la eficacia de extractos de cannabis, THC y CT3 en el tratamiento del dolor neuropático. El THC y un extracto de cannabis con diferentes proporciones de THC y CBD administrados en forma de spray sublingual y añadidos al tratamiento analgésico de base, mostraron una eficacia analgésica y en la mejoría de la calidad del sueño superior a placebo en dos ensayos clínicos con un total de 82 pacientes con lesión del plexo braquial, dolor secundario a esclerosis múltiple (EM), lesión medular o ciática por cirugía espinal. El CT-3 o ácido ajulémico, un análogo sintético de un metabolito del THC sin efectos psicoactivos, se ha mostrado eficaz en 21 pacientes con varios tipos de dolor neuropático crónico.

Los resultados de los estudios realizados sugieren que los cannabinoides podrían ofrecer algún beneficio como tratamiento adyuvante del dolor oncológico y el dolor neuropático. Los ensayos clínicos en dolor postoperatorio son negativos, pero han evaluado dosis bajas de cannabinoides.

Se precisan más ensayos clínicos metodológicamente correctos, que evalúen la eficacia del cannabis y los cannabinoides como tratamiento adyuvante en los diferentes tipos de dolor. Las variables de eficacia de estos estudios deberían incluir la mejoría del dolor, la necesidad de opioides y variables de calidad de vida.

En la actualidad hay en marcha en el Reino Unido varios estudios que cumplen estos criterios metodológicos. Deberá esperarse a los resultados para evaluar si el cannabis y sus derivados aportan algún beneficio añadido al tratamiento de base en el dolor oncológico, el neuropático y el postoperatorio.

Indicaciones: Sida

Con el objetivo de mejorar la morbimortalidad y la calidad de vida de los pacientes con sida o con ciertos cánceres en fase terminal, el tratamiento del síndrome de anorexia caquexia debe ser individualizado.

En animales los cannabinoides exógenos y endógenos pueden producir hiperfagia. Este efecto está mediado por los receptores cannabinoides CB1 centrales (del hipotálamo) y periféricos (del intestino delgado).

Las investigaciones actuales tendientes a esclarecer el papel del sistema endocannabinoide en la regulación de la ingesta de alimentos permitirán desarrollar alternativas farmacológicas con un efecto más específico.

En algunos estudios de corta duración se ha observado que el dronabinol aumenta el apetito y ayuda a mantener el peso de los pacientes con síndrome de anorexia caquexia. La marihuana fumada y el dronabinol por vía oral no parecen tener efecto sobre la carga viral de los pacientes con sida. Los progestágenos han mostrado una eficacia ligeramente superior al dronabinol para aumentar el apetito y el peso. La combinación de progestágenos y dronabinol no parece tener efecto adictivo. Los efectos indeseados (episodios trombóticos o impotencia) son el principal inconveniente de los progestágenos.

El dronabinol se ha utilizado como orexígeno con resultados preliminares de eficacia y toxicidad favorables en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Son necesarios estudios con un número suficiente de pacientes que los confirmen.

Son necesarios más ensayos clínicos, de larga duración y con un número suficiente de pacientes, que evalúen la eficacia del cannabis y los cannabinoides a dosis superiores a las estudiadas sobre el aumento del apetito y el peso, del estado de ánimo y de otras variables de calidad de vida, en monoterapia o añadidos a otros tratamientos.

Indicaciones: Otras

Para poder utilizar el THC en el tratamiento del glaucoma, será necesario que se desarrolle una formulación farmacéutica para aplicación local, que produzca un efecto mantenido. Resultados preliminares sugieren que la aplicación tópica del Win-55212-2 puede significar una contribución terapéutica relevante en el tratamiento del glaucoma en pacientes que no responden a otros tratamientos. No obstante, son necesarios estudios con un número suficiente de pacientes y de larga duración que lo confirmen.

En cuanto a las alteraciones del movimiento, los cannabinoides se han evaluado en el tratamiento de la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la Corea de Huntington y el síndrome de Gilles de la Tourette.

Los datos actuales no sugieren que el cannabis y los cannabinoides puedan ser eficaces en el tratamiento de la epilepsia. Por el momento, la utilidad de los cannabinoides en el tratamiento de la enfermedad de Huntington y en el control de los síntomas de la de Parksinson no está clara. No obstante, podrían tener un lugar en el tratamiento de las discinesias secundarias al uso de fármacos dopaminérgicos en pacientes con enfermedad de Parkinson.

Estudios preliminares sugieren que los cannabinoides podrían mejorar sobre todo los tics del síndrome de Gilles de la Tourette. Sin embargo, se necesitan estudios de más larga duración con un número suficiente de pacientes que confirmen estos resultados.

No se ha publicado ningún ensayo clínico controlado que evalúe la eficacia del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento de la migraña.

El cannabis fumado o administrado en aerosol tendría un efecto broncodilatador en pacientes asmáticos, similar al del salbutamol. Actualmente se están desarrollando cannabinoides más hidrosolubles para evitar los efectos perjudiciales del humo o los posibles efectos irritativos de los disolventes del THC (etanol) utilizados hasta el momento.

La nabilona ha sido evaluada como ansiolítico con resultados discrepantes. No obstante, su eficacia ha sido inferior a la del diazepam.

La experiencia registrada en pacientes sin grupo de control sugieren que el THC podría ofrecer algún efecto beneficioso en el prurito por colestasis, así como en la migraña. Se necesitan estudios de más larga duración con un número suficiente de pacientes para evaluar la posible utilidad terapéutica del cannabis y los cannabinoides en estos pacientes.

El dexanabinol es un cannabinoide no psicoactivo que se está desarrollando como neuroprotector en el tratamiento del traumatismo craneoencefálico. Actualmente hay ensayos clínicos en fase III sobre esta cuestión en curso en varios países europeos.

Actualmente hay en curso en España un ensayo clínico en fase I/II para evaluar la eficacia antitumoral del THC en el tratamiento del glioblastoma multiforme avanzado.

Sanofi-Synthelabo ha desarrollado un antagonista cannabinoide (Rimonabant®)para el tratamiento de la obesidad. Actualmente hay ensayos clínicos en fase III con resultados preliminares de eficacia y seguridad positivos.

Efectos indeseados e interacciones

Los efectos adversos del cannabis y los cannabinoides dependen de la vía de administración y de la duración de la exposición.

Los efectos adversos agudos más frecuentemente descritos han sido euforia, disforia, ataques de pánico, sedación, alteraciones de la percepción, alteraciones de la función motora (ataxia, disartría e incoordinación), alteraciones de la función cognitiva, de la memoria y psicosis. Estudios recientes han encontrado también una relación entre el uso crónico de marihuana y esquizofrenia, depresión y ansiedad.

Hasta el momento no se ha podido demostrar que las alteraciones de la función cognitiva en fumadores crónicos de cannabis sean irreversibles. También hay dudas sobre si el déficit cognitivo aumenta con el tiempo de exposición.

La relación entre el cannabis y la psicosis está bien establecida. No obstante, no hay pruebas concluyentes de que pueda producir esquizofrenia. La teoría más aceptada es que podría precipitar un episodio en personas con antecedentes o exacerbar los síntomas en pacientes con esquizofrenia.

El cannabis administrado a dosis bajas produce taquicardia y a dosis altas bradicardia e hipotensión. También puede producir hipertensión supina e hipotensión postural. Puede reducir el dintel de la aparición de angina en pacientes con enfermedad coronaria de base. No obstante, no parece que pueda precipitar un infarto agudo de miocardio.

La exposición crónica al humo resultante de la combustión del tabaco y de marihuana se ha asociado a bronquitis crónica, enfisema y metaplasia escamosa. Se han descrito casos de cáncer del tracto digestivo y respiratorio, pero no disponemos de estudios epidemiológicos que hayan confirmado estos riesgos.

Aunque estudios experimentales muestran que algunos cannabinoides tienen un efecto inmunomodulador, no se ha observado que esto tenga implicaciones en la práctica clínica. Los efectos sobre la inmunidad no están bien establecidos.

El uso de cannabis fumado durante la gestación no parece asociarse a un riesgo de teratogenia; en algunos estudios observacionales se ha relacionado con bajo peso al nacer, aumento del riesgo de complicaciones durante el parto y un retraso en el desarrollo cognitivo del niño, pero la relevancia de estos hallazgos no ha quedado establecida.

Estudios preliminares sugieren que podría potenciar los efectos sedantes de diferentes fármacos depresores del sistema nervioso central, así como favorecer la aparición de taquicardia cuando se administra concomitantemente con fármacos simpaticomiméticos o anticolinérgicos. También se han descrito interacciones entre el THC y los AINE, fisostigmina, neurolépticos y agonistas dopaminérgicos. No obstante, debe determinarse si el THC puede participar en interacciones con otros fármacos.

Tolerancia y dependencia

Varios estudios en animales de experimentación han mostrado tolerancia a algunos de los efectos de los cannabinoides. Estos efectos podrían estar mediados por modificadores de los receptores CB1. No obstante, las dosis evaluadas en animales han sido muy superiores a las que el ser humano utiliza en la práctica. En el ser humano el consumo crónico de grandes cantidades de cannabis puede producir tolerancia a los efectos subjetivos (cambios del humor, alteración de la memoria) y a la taquicardia.

Por otra parte, no se ha podido demostrar un síndrome de abstinencia espontánea en animales tratados con dosis elevadas de cannabinoides. No obstante, se ha observado que en animales que han recibido dosis altas durante un tiempo, la administración de antagonistas cannabinoides puede inducir este síndrome. Varios estudios han descrito interacciones bidireccionales entre los sistemas opioide y cannabinoide en los fenómenos de dependencia. El riesgo de que el consumo de cannabis produzca dependencia es muy limitado; no se han descrito signos de dependencia en pacientes que la utilizan con finalidad terapéutica. Se han descrito ligeros síntomas de abstinencia como inquietud motora, irritabilidad, ligera agitación, insomnio, alteración del trazado del EEG durante el sueño, náuseas y dolor abdominal en voluntarios que habían recibido dosis altas de forma continuada por vía oral. El riesgo de dependencia de marihuana es inferior al asociado a tabaco, heroína, cocaína, alcohol y tranquilizantes.

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