Skip to topic | Skip to bottom

Ús terapèutic del cannabis FICF ©

Fundació Institut Català de Farmacologia

Cannabis
[Darrera revisió: 05 Feb 2010 - 15:41]

Start of topic | Skip to actions

Ús terapèutic del cannabis: Farmacologia bàsica

Farmacocinètica del cannabis i els cannabinoides

Absorció

La quantitat de THC que s'absorbeix i la velocitat de l'absorció depenen de la via d'administració. Per inhalació de fum (en cigarretes, pipes d'aigua o vaporitzadors), l'absorció és ràpida i la quantitat absorbida depèn de la manera com es fumi; pot variar entre un 10 i un 50% segons la profunditat de les inspiracions i retenció del fum als pulmons (un 30% del THC es perd durant la combustió i entre un 10-20% resta a la burilla, en el fum no inhalat o es metabolitza en el pulmó). El CBD i el CBN tenen una biodisponibilitat per via inhalada del 40%. Els efectes s'inicien en pocs segons i són complets abans de mitja hora. [1] Per via oral, l'absorció del THC és lenta, irregular i variable entre els individus. La seva biodisponibilitat pot variar entre un 5 i un 10%, ja que és destruït parcialment pel suc gàstric i és sotmès a metabolització hepàtica de primer pas; els efectes s'inicien entre ½ i 2 h després de la seva ingestió i duren de 2 a 6 h. Les concentracions plasmàtics de THC que s'assoleixen després de l'administració per via oral es poden modificar amb la presència d'aliments, sobretot els lípids, els quals n'augmenten l'absorció fins a un 90-95% (no obstant això, la biodisponibilitat es manté baixa, entre un 10-20% per la metabolització hepàtica de primer pas). [2], [3] El THC és liposoluble i per via intravenosa s'ha d'administrar dissolt en alcohol en una solució salina. Per aquest motiu, la via intravenosa es reserva habitualment per a la recerca. Actualment s'estan desenvolupant derivats sintètics hidrosolubles per afavorir l'administració per aquesta via i en aerosol. [4] L'administració en aerosol asseguraria una absorció ràpida i completa, i evitaria els efectes perjudicials del fum. El THC administrat per aquesta via mitjançant un inhalador a dosis fixes ha mostrat efectes similars al THC administrat per via intravenosa en rates (hipomobilitat, antinocicepció, catalèpsia i hipotèrmia). [5] En un estudi de farmacocinètica en voluntaris sans, el dronabinol administrat per via inhalada amb un nebulitzador en una suspensió de propilenglicol, etanol i aigua es va absorbir ràpidament i va arribar a concentracions plasmàtiques màximes a les 0,30 h comparat amb 0,75 a 2 h de la via oral. El tractament va ser ben tolerat. L'efecte advers més freqüent va ser la tos. [6] Recentment la Food and Drug Administration (FDA) ha aprovat un altre estudi en voluntaris sans, finançat pel Center for Medicinal Cannabis Research (CMCR) de la universitat de Califòrnia en el qual està previst comparar els efectes subjectius i la farmacocinètica (concentracions de cannabinoides en sang, i de monòxid de carboni en l'aire exhalat) del cannabis fumat amb l'inhalat amb un vaporitzador (Volcano ®). [7] En un estudi previ, la inhalació de cannabis amb el vaporitzador volcano va mostrar una proporció de substàncies tòxiques inferior a la del fum del cannabis fumat. [8]

Per via rectal s'ha administrat en forma d'hemisuccinat de THC. L'hemisuccinat s'hidrolitza gradualment a THC i permet intervals d'administració de 24 h. [9] Té una biodisponibilitat aproximada del 13,5% en monos.[3] S'ha suggerit que seria una via d'administració adient per a pacients amb nàusees i vòmits secundaris al tractament citostàtic, però, ara per ara, no hi ha assaigs clínics que ho confirmin. Tanmateix, la companyia ElSohly laboratories del Regne Unit que fabrica aquest producte va anunciar en el segon congrés de la International Association for Cannabis as Medicine que començarien estudis de Fase II en diverses indicacions. [10] Tot i que els pegats de cannabis i THC d'administració transdèrmica han estat patentats per General Hydroponics, [11] no es disposa actualment d'estudis de farmacocinètica, i tampoc no hi ha assaigs clínics que n'avaluïn l'eficàcia. Altres cannabinoides com el CBD també s'han administrat per aquesta via en models animals. Les concentracions plasmàtiques assolides després de l'administració transdèrmica de 6 mg de CBD van ser d'un 23% i un 43% a les 12 i 72 h, respectivament. [12] Per via sublingual s'ha administrat en forma d'esprai i de comprimits d'extrets estandarditzats de cannabis. [13], [14]

Distribució

El THC s'uneix en un 95-99% a proteïnes plasmàtiques. Un 70% és captat des del plasma pels teixits i la resta és metabolitzat. La concentració plasmàtica de THC augmenta ràpidament després de l'administració de cannabis per via inhalada i també desapareix ràpidament del plasma a les 3-4 h. [15] Hi ha poca relació entre les concentracions plasmàtics de THC i els seus efectes neuropsicològics, a cause del patró farmacocinètic multicompartimental, amb una fase de distribució i caiguda ràpida de les concentracions plasmàtiques. [3]

Quan arriba a la circulació sistèmica, el THC es distribueix ràpidament per l'organisme, primer als teixits més irrigats (cervell, ronyó, estómac, pulmons, fetge, cor, melsa, etc.) i posteriorment s'acumula en el teixit adipós. El THC acumulat en el teixit adipós es va alliberant lentament a la sang, de manera que la seva eliminació completa pot necessitar 30 dies, i passa en part al sistema nerviós central. S'ha dit que aquest patró farmacocinètic explicaria l'absència de síndrome d'abstinència. [16]

Metabolització

Els cannabinoides es metabolitzen en gran part en el fetge per hidroxilació i oxidació microsomal pel citocrom P450 (sobretot per la subunitat CYP2C9). Altres teixits com el budell i el pulmó també participen en menor grau en la metabolització dels cannabinoides. [3] S'han identificat més de cent metabòlits del THC, alguns d'ells actius, com l'11-hidroxi-THC (11-OH-THC), amb una semivida d'eliminació (t½) de 15 a 18 h. El retard en l'aparició dels efectes psicològics i cardiovasculars (taquicàrdia) respecte de l'elevació de les concentracions plasmàtiques de THC s'ha atribuït a l'aparició més tardana de l'11-OH-THC en sang (entre ½ h i 2 h després de l'administració per via inhalada o oral, respectivament). [3] Amb l'administració per via oral s'assoleixen concentracions superiors d'aquest metabòlit, el qual s'ha relacionat amb el high (és a dir, la sensació d'estar sota els efectes més o menys euforitzants del producte) secundari a l'administració de THC per aquesta via. [15] L'11-OH-THC pot patir diverses modificacions, la més important de les quals és la seva oxidació a 11-nor-9-carboxy-THC (THC-COOH) i posterior glucuronidoconjugació.[3] El mateix THC i alguns metabòlits actius són sotmesos a recirculació enterohepàtica, i això contribueix a allargar la durada del seu efecte. [16], [17]

El CBD, el CBN i el THC es metabolitzen de forma similar. El CBD és un inhibidor de la subunitat CYP2C9 del citocrom P450. No obstant això, també pot induir altres subunitats d'aquest enzim quan s'administra durant llargs períodes de temps. [3]

Eliminació

La majoria d'estudis suggereixen que la t½ del THC és de 56 h en consumidors ocasionals i de 28 h en consumidors crònics. [17] Això no obstant, en un estudi es va enregistrar una t½ en fumadors crònics de 3 a 5 dies. [15] No queda clara l'existència de diferències farmacocinètiques entre l'ús ocasional i crònic de cannabis, si més no, és un tema controvertit. [18]

Els metabòlits actius (11-OH-THC) i inactius (THC-COOH) són eliminats per l'orina (12%) i per la femta (68%). El THC-COOH és el metabòlit urinari predominant; un 50% d'aquest s'excreta el primer dia de l'administració. El THC és reabsorbit en el ronyó i gairebé no es detecta en orina. El THC també apareix en altres líquids biològics, com la suor, la saliva i el cabell. La t½ de l'11-OH-THC és de 12 a 36 h i la de THC-COOH de 25 a 55 h. [3]

Els cannabinoides travessen la placenta i s'excreten per la llet materna durant la lactància. En estudis en animals gestants s'ha vist que el fetus presenta unes concentracions plasmàtiques aproximadament un 10% de les maternes. [19] L'administració crònica de THC s'acumula en el teixit mamari i assoleix concentracions en llet de fins a vuit vegades superiors a les plasmàtiques (un lactant d'una mare amb un consum de dues cigarretes diàries de marihuana ingeriria aproximadament d'un 0,01 a un 0,1 mg de THC al dia). [20]

Els cannabinoides comercialitzats actualment presenten algunes diferències farmacocinètiques respecte del cannabis administrat per via oral. El dronabinol dissolt en oli de sèsam té una biodisponibilitat d'un 10-20%, la seva acció comença entre mitja hora i una hora després d'haver-lo pres, i l'efecte dura entre 4 i 6 h. [21] La nabilona s'absorbeix bé per via oral i és metabolitzada a diversos metabòlits, alguns d'ells actius. La seva via principal d'eliminació (65%) és per la femta. La t½ és de 2 h, i la dels seus metabòlits de 35 h. [22]

Sistema cannabinoide

Receptors cannabinoides

Als anys vuitanta es va començar a treballar experimentalment amb derivats cannabinoides marcats amb isòtops radioactius, de manera que es van poder establir mapes dels seus receptors. L'any 1990 es va descriure per primera vegada l'estructura molecular del receptor CB1 [23] (vegeu la figura 1) que es troba principalment en el sistema nerviós central (SNC).

L'any 1993 es va descriure l'estructura del receptor B2 [24] (vegeu la figura 1), el qual es troba sobretot a la melsa i les cèl·lules immunitàries, i no es troba en el teixit neuronal del SNC. No obstant això, s'han aïllat receptors CB2 en la micròglia de rata. [25] S'ha vist que tindria un paper important en l'efecte immunomodulador dels cannabinoides.

No es pot descartar l'existència d'altres tipus de receptors cannabinoides ja que no tots els efectes dels cannabinoides es poden explicar per la unió als receptors CB1 i CB2. [26]

f1.png

Figura 1. Estructura dels receptors de cannabinoides. Els receptors cannabinoides són receptors transmembrana de set segments acoblats a la proteïna G

Distribució dels receptors CB1

El receptor CB1 es troba principalment en el sistema nerviós central (SNC) en regions implicades en funcions cognitives, memòria, ansietat, dolor, percepció visceral, coordinació motora i funcions endocrines. També s'han trobat receptors cannabinoides CB1 en el sistema nerviós perifèric, retina, testicles, cor, budell prim, pròstata, bufeta urinària, úter, esperma, amígdales, tim, melsa i moll d'os, però es desconeix quines són les seves funcions precises en la majoria d'aquests teixits i òrgans. [27]

En l'SNC, el receptor CB1 es troba a concentracions elevades en els ganglis basals, el cerebel, l'hipocamp i hipotàlem (l'àrea preòptica, l'hipotàlem lateral i els nuclis paraventricular i ventromendial). L'escorça cerebral i la medul·la espinal tenen una densitat moderada de receptors i en el tronc cerebral la densitat és mínima. [15]

La concentració de receptors CB1 en l'organisme és molt superior a la d'altres receptors noradrenèrgics, dopaminèrgics o opiacis. Tanmateix, el mapa dels receptors CB1 no s'assembla a la d'altres receptors i és molt semblant d'una espècie a una altra, fet que suggereix que la seva funció fisiològica s'ha conservat durant l'evolució.

Els receptors CB1 apareixen molt precoçment en el cervell de rata. La seva distribució varia amb el temps durant el període de maduració. Els receptors CB1 s'han relacionat amb la proliferació i migració cel·lular, l'elongació axonal i la sinaptogènesi durant el desenvolupament embrionari. [28]

En determinades situacions fisiològiques, com per exemple l'estrès, [29] o durant el cicle ovàric, [30] es pot produir una modificació passatgera del nombre de receptors cannabinoides. La tolerància a alguns efectes dels canabinoides que apareix amb l'exposició crònica també s'ha atribuït a un fenomen de desensibilització i disminució del nombre de receptors. [31] (vegeu l'apartat Tolerància i dependència)

Cannabinoides endògens

S'han identificat tres famílies de lípids endògens que s'uneixen amb més o menys afinitat als receptors CB1 i CB2 i produeixen els mateixos efectes que el THC en models d'experimentació animal (antinocicepció, immobilitat, reducció de l'activitat espontània i hipotèrmia). Aquestes substàncies són els cannabinoides endògens o endocannabinoides:

  • a) L' anandamida és un derivat de l'àcid araquidònic i és l'etanolamida d'àcids grassos poliinsaturats més coneguda.[32]
  • b) El 2-araquidonil-glicerol (2-ARA-G) és, ara per ara, l'únic endocannabinoide del grup dels esters de l'àcid araquidònic. [33]
  • c) L' èter de 2-araquidonil-gliceril o noladina és un tercer tipus d'endocannabinoide que ha estat identificat recentment. [34]

Anandamida i altres etanolamides

L'any 1992 es va descobrir l'anandamida (araquidoniletanolamina). [32] La paraula anandamida prové del sànscrit i vol dir felicitat o benestar. L'anandamida, estructuralment diferent del THC, està formada per un àcid araquidònic unit per un enllaç amida a l'etanolamida (vegeu la figura 2).

Comparada amb el THC, té una afinitat moderada pel receptor CB1. És degradada ràpidament per les amidases i comparteix la majoria dels efectes del THC. [35] Té una durada d'acció curta. L'anandamida s'ha aïllat tant en l'SNC com en teixits perifèrics de rates i éssers humans. En l'SNC hi ha concentracions elevades d'anandamida a l'hipocamp, el nucli estriat i el cerebel. La densitat de receptors CB1 també és elevada en aquestes àrees i això fa pensar en un possible paper fisiològic dels cannabinoides endògens en les funcions cerebrals controlades per aquestes, com les funcions motores, cognitives, de l'humor i la memòria. [27] En el tàlem, tot i que la densitat de receptors CB1 és baixa, també s'hi han detectat concentracions elevades d'anandamida. En teixits perifèrics s'ha aïllat en la melsa, cor i pulmons, plasma i líquid cefaloraquidi. [15], [36]

f2.png

Figura 2. Estructura molecular del THC i els diferents derivats cannabinoides

L'homo-γ-linoleiletanolamida i la docosatetraeniletanolamida són etanolamides aïllades posteriorment que també s'uneixen als receptors cannabinoides i tenen activitat cannabinomimètica. [37]

La palmitoiletanolamida ha mostrat efecte immunomodulador i neuroprotector in vitro. [38] No s'uneix al receptor CB1 i no està clar si ho fa al CB2. S'ha suggerit que podria actuar sobre altres receptors cannabinoides no identificats encara. [26] Altres amides amb estructures similars són la linoleiletanolamida i l'oleamida. Aquesta darrera ha estat aïllada en l'SNC d'animals i d'éssers humans, i ha estat relacionada amb mecanismes d'inducció del son. [39]

2-araquidonil-glicerol

L'any 1995 es va caracteritzar un segon endocannabinoide, el 2-araquidonil-glicerol (2-ARA-G), estructuralment relacionat amb l'anandamida i amb estructura de prostaglandina. [33] És molt més abundant que l'anandamida, però es desconeix la rellevància biològica d'aquest fet. [40] Es troba sobretot en l'SNC i el budell. En l'SNC n'hi ha concentracions elevades en el tronc cerebral, el nucli estriat i l'hipocamp, i concentracions més baixes a l'escorça cerebral i el cerebel. [41] Se n'han identificat diverses funcions, com per exemple que participa en la regulació de la sensació de gana i de la temperatura corporal. [42]

En els mateixos teixits en els quals s'ha aïllat 2-ARA-G (sobretot intestí i cervell), s'hi han trobat 2-linoleilglicerol i palmitoïlglicerol. Tot i que aquests compostos no s'uneixen al receptor cannabinoide, s'ha suggerit que podrien inhibir l'activitat de les amidases i potenciar l'efecte del 2-ARA-G per un mecanisme que s'ha anomenat, "efecte d'entorn". [42]

L'oleiletanolamida és un anàleg endogen de l'anandamida que no activa els receptors cannabinoides. Tot i que es desconeix la seva funció biològica exacta, se sap que la seva síntesi disminueix en l'intestí prim de rates privades de menjar i produeix una disminució de la ingesta quan s'administra perifèricament. [43]

Èter de 2-araquidonil-gliceril o èter de noladina

Recentment s'ha identificat un tercer tipus d'endocannabinoide, l'èter de 2-araquidonil-gliceril, també anomenat èter de noladina. [34] Aquest endocannabinoide s'uneix als receptors CB1 i CB2 i ha mostrat efectes sedant, hipotèrmic, analgèsic i inhibidor de la motilitat intestinal en animals d'experimentació. [44]

Síntesi i degradació dels cannabinodes endògens

Els endocannabinoides se sintetitzen a partir de precursors fosfolipídics de les membranes de les neurones i altres cèl·lules. S'alliberen a l'espai intersinàptic per un mecanisme de difusió a favor de gradient, activen els receptors cannabinoides de les cèl·lules veïnes i s'inactiven ràpidament per transport específic i hidròlisi enzimàtica. L'amida hidrolasa d'àcids grassos (fatty acid amide hydrolase, FAAH) [45], [46], [47] degrada tant l'anandamida com el 2-ARA-G. La seva distribució en el cervell és similar a la del receptor CB1. El fet que els endocannabinoides se sintetitzin per hidròlisi d'un fosfolípid prop del seu lloc d'acció i que es degradin ràpidament, ha suggerit que podrien actuar com a intermediaris metabòlics moduladors de diverses activitats biològiques, com les prostaglandines o el factor activador de les plaquetes. [48]

Els avenços recents en el coneixement de la bioquímica i la farmacologia del sistema cannabinoide inclouen el desenvolupament de nous fàrmacs com els inhibidors del transportador d'anandamida i de la FAAH, els quals actuen potenciant els efectes dels cannabinoides endògens. [27], [49] S'han sintetitzat diversos compostos més o menys potents i selectius que poden inhibir in vitro i in vivo el transportador d'anandamida. El primer va ser l'AM 404 [50] i més recentment se n'ha sintetitzat un de més potent i selectiu: l'UCM 707. [51] Altres inhibidors del transportador són el VDM11, SKM4451 i l'N-(3-piridil) araquidonamida. [52] Els inhibidors de la FAAH més utilitzats en recerca bàsica han estat l'AM374 i l'AM381. [52]

Els inhibidors del transportador d'anandamida han mostrat beneficis en models animals d'esclerosi múltiple [53] i malaltia de Huntington. [54] La inhibició de la FAAH en animals produeix efectes ansiolítics que s'han atribuït a un augment de la concentració d'anandamida. [55]

El CBD, el CBN i el THC també inhibeixen l'activitat de la FAAH in vitro. S'ha suggerit que el cannabis podria augmentar les concentracions d'anandamida i allargar-ne els efectes. [56]

Mecanisme d'acció dels cannabinoides endògens

Els cannabinoides endògens i exògens s'uneixen als receptors CB1 i CB2. Ambdós receptors estan associats a la proteïna Gi/0. La unió dels cannabinoides al seu receptor inhibeix la síntesi d'AMPc intracel·lular i pot activar la fosfolipasa A2 per la via de les MAP quinases (MAPKs). La fosfolipasa A2 activa la síntesi d'àcid araquidònic precursor d'eicosanoides (prostaglandines i leucotriens). Els eicosanoides s'han relacionat amb alguns dels efectes psicològics i cardiovasculars de l'ús de cannabis. [57] El receptors CB1 i CB2 també utilitzen la via de les MAPKs per augmentar el gen Krox-2 relacionat amb el creixement. [58] Els receptors CB1, a diferència del CB2, també poden modular l'activitat dels canals iònics, bloquejant els canals de Ca+ dependents de voltatge, i augmenta la conductància dels canals de K+ i la seva concentració intracel·lular. La disminució de Ca+ i l'increment de K+ afavoreixen la hiperpolarització de la membrana i la disminució de l'alliberació de neurotransmissors en la terminal presinàptica (vegeu la figura 3). [48]

Els endocannabinoides són neurotransmissors, però no s'acumulen en vesícules sinàptiques. En el sistema nerviós es comporten majoritàriament com a neuromoduladors inhibidors de la propagació de l'impuls nerviós, la transmissió sinàptica i l'alliberació de neurotransmissors. S'han relacionat amb la dopamina en la modulació de l'activitat motora i la secreció d'hormones adenohipofítiques; amb l'adrenalina, la serotonina, el glutamat i el GABA, en mecanismes d'aprenentatge i memòria, i amb els pèptids opioides en el control del dolor i els mecanismes de recompensa. [15]

f3.png

Figura 3. Mecanisme d'acció dels cannabinoides. El resultat final de l'estimulació del receptor depèn del tipus de cèl·lula, el lligand i de la presència d'altres molècules que poden competir amb el receptor [40]

S'ha suggerit que l'anandamida, a més de ser un lligand endogen del receptor CB1, podria actuar sobre el receptor vaniloide VR1 de la capsaïcina. La seva acció sobre els receptors VR1 s'ha relacionat amb mecanismes d'analgèsia (vegeu l'apartat 9.2) i amb els efectes cardiovasculars dels cannabinoides. La unió de l'anandamida al receptor VR1 de fibres sensorials induiria relaxació vascular en preparats d'artèries aïllades, a través de l'alliberació d'un pèptid relacionat amb el gen de la calcitonina. No està clar si altres cannabinoides com el THC també poden activar els receptors vaniloides de la capsaïcina. [59] No obstant això, la possibilitat que l'anandamida sigui un lligand endogen del receptor VR1 ha estat posada en dubte per alguns autors. [60]

Funcions del sistema cannabinoide

Tot i que es desconeix actualment quines són les funcions fisiològiques precises del sistema cannabinoide, la distribució subregional dels seus receptors, així com els resultats de diverses investigacions bàsiques, suggereixen que participaria en la regulació de diverses funcions de l'SNC i perifèric, [61], [62] el sistema immunològic, [63], [64] l'aparell cardiovascular [65] i la reproducció. [66]

En l'SNC, participaria en la coordinació i el control del moviment, [67] en funcions cognitives superiors (sobretot relacionades amb l'aprenentatge i la memòria, i, en l'ésser humà, amb la creativitat) [68], en la resposta a l'estrès i al dolor, [27] en la regulació del son, [39], [69] i en els mecanismes de recompensa. [70] També intervé en la regulació de la temperatura corporal, de la gana [71], [72] i en els mecanismes que determinen el reflex de succió i el creixement dels nadons. [73]

Els efectes sobre el sistema immunològic no estan ben establerts. Estudis experimentals mostren que l'anandamida i el 2-ARA-G tenen efecte immunomodulador, de manera que poden incrementar certes respostes humorals i cel·lulars (proliferació dels limfòcits B, limfòcits T i alliberament de citocines) segons el model experimental i el tipus de cèl·lula immunitària. L'efecte immunomodulador està mediat sobretot pels receptors CB2.

En el sistema cardiovascular, participaria en la regulació de la pressió arterial. Els endocannabinoides es comporten com a vasodilatadors sistèmics i vasoconstrictors pulmonars. [74], [75] Tanmateix, es desconeix la rellevància clínica d'aquests efectes. S'han proposat dos mecanismes vasodilatadors: l'alliberació d'adrenalina des dels nervis simpàtics i l'activació directa dels receptors endotelials CB1. [76] El mecanisme pel qual pot produir vasoconstricció pulmonar no està del tot clar. S'ha suggerit un mecanisme mediat per la via de la ciclooxigenasa 2.

En el sistema reproductor participaria en mecanismes de fertilitat durant el període de preimplantació embrionària.[66] En un estudi observacional amb 120 dones embarassades de 8 setmanes, de les quals 7 van avortar posteriorment, es va observar que l'activitat de la FAAH hidrolasa de l'anandamida era menor en les 7 dones que van avortar. Aquests resultats suggereixen que el sistema cannabinoide participaria d'alguna manera en la regulació de la fertilitat humana i la gestació a terme. [77]

En definitiva, sembla que el sistema cannabinoide és un complex modulador que és paral·lel, en algunes funcions, al sistema opioide, però anàleg, per les seves propietats bioquímiques, a altres mediadors lipídics com els eicosanoides. [60]

Investigacions recents

Actualment s'està realitzant una àmplia recerca bàsica per esbrinar les funcions precises dels receptors cannabinoides i els seus lligands en els diferents òrgans i teixits. Entre les investigacions més recents destaquen el paper del sistema cannabinoide en la neuroprotecció, [78], [79] la proliferació cel·lular,[80] en la circulació, [65], [75], [81], [82] l'aparell digestiu, [83] en la formació de l'os [84] i en l'exercici. [85]

Neuroprotecció

Alguns endocannabinoides com l'anandamida han mostrat efecte neuroprotector in vitro en cultius de cèl·lules de l'hipocamp de rata. [78] La neurotoxicitat cerebral secundària a traumatismes o lesions vasculars es produeix per un excés d'àcid glutàmic, el qual, en unir-se al receptor NMDA (N-metil-D-aspartat), afavoreix l'entrada de Ca+ a l'interior de la cèl·lula. L'anandamida redueix el flux d'entrada de Ca+ mediat pel receptor NMDA, i aquest efecte es pot bloquejar amb un antagonista del receptor CB1. [78] Altres estudis in vitro suggereixen que el CBD te un efecte protector enfront de la toxicitat secundària al beta-amiloide, [86] que fa pensar en un possible paper en el tractament de la malaltia d'Alzheimer.

Circulació

En cultius de cèl·lules endotelials de vasos sanguinis de malalts cirròtics, s'ha observat un augment de receptors CB1 tres vegades superior al dels controls no cirròtics. [82] S'ha suggerit que el sistema cannabinoide estaria implicat en la vasodilatació generalitzada que presenten aquests pacients. En estudis en animals s'ha vist que en determinades situacions, com l'hemorràgia o xoc cardiogènic, els endocannabinoides poden contribuir a disminuir la pressió arterial en activar els receptors CB1. [77], [87] S'ha comentat que en aquestes patologies els antagonistes dels receptors CB1 podrien constituir una opció terapèutica. [74], [82] Altres estudis suggereixen que les concentracions plasmàtiques elevades d'endocannabinides que presenten les rates a les quals s'ha induït un infart agut de miocardi participarien en la reducció de la mida de l'infart. [81]

Proliferació cel·lular

En cultius de cèl·lules de teixit neoplàstic i teixit normal procedent de pacients amb càncer de còlon s'ha observat un augment de l'expressió dels receptors CB1 i CB2. Tanmateix, en el teixit neoplàstic s'han identificat concentracions d'anandamida i 2-ARA-G superiors a les identificades en el teixit normal. L'anandamida ha mostrat un efecte antiproliferatiu dosidepenent que es pot bloquejar amb antagonistes del receptor CB1. [80] Aquests resultats preliminars suggereixen que el sistema cannabinoide participaria en la inhibició del creixement del càncer de còlon en l'ésser humà. Resultats similars s'han obtingut en estudis in vitro de cel.lules tumorals de mama i pròstata, així com en estudis in vivo d'adenocarcinomes de pulmó, tiroide i pell. [88]

Aparell digestiu

Diversos estudis d'experimentació amb animals suggereixen que el sistema cannabinoide tindria un paper en la inhibició del buidat gàstric i el peristaltisme intestinal. [83] Els efectes sobre la motilitat gastrointestinal estarien mediats pels receptors CB1. Els endocannabinoides inhibeixen la transmissió de neurotransmissors del sistema nervios entèric. Els agonistes cannabinoides també inhibeixen la secreció gàstrica per un mecanisme no del tot conegut. [89] Alguns endocannabinoides com l'anandamida han mostrat efecte antidiarreic en models animals en inhibir la secreció d'acetilcolina des de les neurones mientèriques mitjançant l'activació dels receptors CB1. [90] També s'han implicat en processos d'inflamació intestinal. [91] En models animals de malaltia inflamatòria intestinal s'ha vist que els endocannabinoides són més actius a inhibir la motilitat gastrointestinal que en les rates control. S'ha suggerit que durant la inflamació es produiria una augment de l'expressió dels receptors CB1 en l'intestí. [91] El CBD i alguns dels seus anàlegs també han mostrat aquests efectes i s'han proposat per al tractament de la malaltia inflamatòria intestinal. [84]

Formació de l'os

S'ha suggerit que els endocannabinoides estimularien la formació òssia mitjançant la seva unió als receptors CB2 dels osteoclasts. En un estudi d'experimentació els ratolins sans tractats amb 2-ARA-G o un agonista CB2 van mostrar un augment de la formació òssia respecte dels controls. [84]

Exercici

En un estudi nord-americà en 24 voluntaris sans s'han trobat concentracions plasmàtiques augmentades d'anandamida una hora després d'haver estat fent exercici amb intensitat moderada (anar en bicicleta o córrer). A partir dels resultats d'aquest estudi s'ha suggerit que la sensació de benestar després de fer exercici seria secundària a l'alliberació d'endocannabinoides més que d'opioides endògens. [85]

Cannabinoides sintètics

L'any 1964 es va aïllar per primera vegada el THC de la planta del cànem. [92] Des de llavors hi ha hagut una àmplia recerca bàsica amb la intenció de sintetitzar anàlegs del THC més potents (l'afinitat del THC pels seus receptors és dèbil), així com de compostos més hidrosolubles (per afavorir vies d'administració intravenosa i en aerosol) i selectius (per evitar els efectes psicoactius del THC). També s'han sintetitzat centenars o milers de molècules agonistes i antagonistes dels receptors cannabinoides. Algunes han estat comercialitzades per a ús terapèutic i d'altres s'han reservat per fer recerca bàsica, i han permès identificar algunes de les funcions del sistema cannabinoide (vegeu la taula 2).

Taula 2. Molècules amb estructura cannabinoide o que s'uneixen al receptor cannabinoide


Cannabinoides naturals  
THC Cannabinoide més psicoactiu del cannabis
Δ8THC Cannabinoide psicoactiu menys potent però més abundant que el THC
CBD Cannabinoide no psicoactiu. Té poca afinitat pel receptor cannabinoide
Sativex ® Extret estandarditzat de cannabis d'administració per via sublingual amb
raons de THC:CBD 1:1 i un 5% d'altres cannabinoides
Cannador ® Extret estandarditzat de cannabis d'administració per via oral amb raons de
THC:CBD 1:1 i un 5% d'altres cannabinoides

Cannabinoides
endògens
 
Anandamida Estructura química diferent de la dels cannabinoides naturals; relacionada
estructuralment amb les prostaglandines
2-ARA-G Estructuralment similar a l'anandamida
És més abundant però menys potent
Èter de 2-araquidonil-gliceril Endocannabinoide aïllat recentment

Cannabinoides sintètics  
Dronabinol (Marinol®) THC sintètic dissolt en oli de sèsam. Comercialitzat per al tractament
d'anorèxia-caquèxia en pacients amb sida i per al tractament de les nàusees i
vòmits secundaris a la quimioteràpia antineoplàstica
Nabilona (Nabilone ®) Anàleg del THC comercialitzat per al tractament de les nàusees i vòmits
secundaris a la quimioteràpia antineoplàstica
Levonantradol Cannabinoide tetracíclic. S'administra per via intramuscular.
HU-211(dexanabinol) Cannabinoide no psicotròpic. Inhibidor de TNF i antagonista NMDA.
Assaigs clínics en fase III com a neuroprotector
CP55,940 Cannabinoide bicíclic. Estructuralment relacionat amb el THC
HU-210 Anàleg del THC 100-800 vegades més potent
HU-308 Agonista selectiu CB2
AM1241 Agonista CB2
PRS-211,092 Agonista no selectiu
Win-55,212-2 No relacionat estructuralment amb els cannabinoides. S'uneix a CB1 i CB2

Antagonistes
cannabinoides
 
SR141716A (Rimonabant) Antagonista selectiu CB1. Assaigs clínics en fase III per al tractament de l'obesitat
i la deshabituació a la nicotina
SR145228 Antagonista selectiu CB2


Hi ha dos derivats sintètics del THC comercialitzats a diversos països per a ús terapèutic. El dronabinol és THC sintètic. La nabilona és una anàleg del THC, amb una estructura química molt similar (vegeu la figura 2). El levonantradol és un cannabinoide sintètic tetracíclic que es pot administrar per via intramuscular. S'ha avaluat en el tractament del dolor [93] i com a antiemètic. [94] El NIB i la benzopiranoperidina (BBP) són anàlegs sintètics nitrogenats del THC que han estat avaluats com a analgèsics però no s'han arribat a comercialitzar. [95], [96] El CP55,940 és un canabinoide sintètic bicíclic amb una estructura similar a la del THC. S'ha utilitzat sobretot en recerca bàsica per a la caracterització del receptor cannabinoide (vegeu la figura 2). [26] L'*HU-210* és un anàleg del THC de 100 a 800 vegades més potent; és el cannabinoide sintètic més potent d'entre els coneguts actualment. [26] L'*HU-211 (dexanabinol)* i el RS-211,092 no tenen efectes psicoactius; són molècules estructuralment relacionades amb els cannabinoides però que no s'uneixen als seus receptors. [97], [98] El dexanabinol actua inhibint el factor de necrosi tumoral i és un antagonista NMDA. Està actualment en desenvolupament clínic, i s'està avaluant en assaigs clínics com a neuroprotector. [97] El PRS-211,092 s'està desenvolupant (fase preclínica) com a immunomodulador. [98] El L'*HU-308* és un agonista selectiu CB2 amb efecte antiinflamatori, analgèsic perifèric, hipotensor i inhibidor de la defecació en rates. [99] L'*AM1241* és un agonista CB2 amb efecte analgèsic en models de dolor neuropàtic en rates i ratolins i que no té efectes psicoactius. [100]

Altres molècules utilitzades en la recerca bàsica dels cannabinoides són el Win-55,212-2, un agonista amb una estructura diferent del THC però que s'uneix tant al receptor CB1 com CB2, i dos antagonistes selectius, un del receptor cannabinoide CB1 (SR 141716A) [101] i l'altre sobre el receptor CB2 (SR144528) [102], respectivament. Ambdós són també agonistes inversos, de manera que en unir-se al receptor produeixen per ells mateixos efectes contraris als produïts pels agonistes cannabinoides. [26] El SR 141716A està actualment en fase III de desenvolupament clínic (Sanofi) per al tractament de l'obesitat i la deshabituació al tabac. Recentment s'ha sintetitzat un agonista hidrosoluble del receptor cannabinoide, l'àcid Δ8-THC-11-oic (O-1057), que es pot administrar per via parenteral o en aerosol.[25]

Taula 3. Cronologia de la recerca bàsica sobre els cannabinoides


1990 [23] Es clona per primera vegada el receptor CB1
1992 [32] Es descobreix l'anandamida
1993 [24] Es clona per primera vegada el receptor CB2
1995 [33] Es descobreix la 2-ARA-G
1994 [101] Se sintetitza el primer antagonista específic del receptor CB1; SR 141716A
1998 [102] Se sintetitza el primer antagonista específic del receptor CB2; SR 144528
2000 [34] Es descobreix el tercer endocannabinoide i l'èter de 2-araquidonil-gliceril

Efectes farmacològics del cannabis i els cannabinoides

Efectes sobre els sistema nerviós central

Efectes neuropsiquiàtrics

Els termes amb els quals es descriuen els efectes del consum recreatiu de cannabis sobre el sistema nerviós són lleugera eufòria, relaxació, augment de la sociabilitat i potenciació de les percepcions sensorials i de la creativitat. Altres efectes habituals, no tan desitjats o buscats amb el seu consum, són alteració de la percepció del pas del temps, al·lucinacions, psicosi, despersonalització, fragmentació del pensament i ansietat. La meitat dels usuaris habituals han tingut com a mínim un episodi d'ansietat conseqüent al seu consum, generalment a dosis altes. [17] La via d'administració (oral, inhalada o intravenosa) no modifica la naturalesa d'aquests efectes, però sí la rapidesa de la seva aparició, la seva intensitat i la seva durada, perquè la velocitat d'absorció i la biodisponibilitat depenen de la via d'administració. [103]

En altres espècies animals, dosis baixes de THC poden produir tant efectes estimulants com depressors del sistema nerviòs central (SNC). En rates el THC a dosis altes produeix uns moviments anormals en forma de "rotació en barril". En ratolins produeix un comportament típic anomenat "en crispetes de blat de moro". Inicialment presenten sedació, però quan se les estimula salten (hiperreflèxia) i en caure unes sobre les altres s'estimulen mútuament. El conjunt dóna lloc a un efecte que recorda el blat de moro quan se'n fan crispetes. [40]

Efecte sobre la memòria

La marihuana altera la memòria a curt termini. [104] Aquest efecte s'ha relacionat amb la concentració elevada de receptors cannabinoides CB1 en l'hipocamp. En estudis en animals s'ha mostrat que els cannabinoides disminueixen l'activitat neuronal de l'hipocamp. Les rates presenten tolerància a aquests efectes. [105] També s'ha vist que aquests efectes són reversibles. [106]

En estudis experimentals s'ha observat que ratolins transgènics sense receptors cerebrals CB1 (ratolins Knock out) presenten un augment de la memòria [107] i tenen dificultat per oblidar la sensació de por associada a un estímul aversiu en comparació amb els ratolins controls. [108]

Efecte sobre l'activitat motora

La marihuana afecta l'activitat motora. Els cannabinoides són majoritàriament inhibidors de la transmissió i de la coordinació motora a través de la seva acció en els ganglis basals i el cerebel, on hi ha una densitat elevada de receptors CB1. [109] Aquest efecte depèn del tipus de tasca i l'experiència prèvia amb marihuana. En general s'afecten tasques motores que requereixen atenció, com escriure a mà, conduir o l'ús de maquinària.

El consum de cannabis (dosis superiors a 300 µg/Kg) pot alterar la conducció en condicions de laboratori (exercicis simulats de conducció de vehicles). [110] No obstant això, els estudis epidemiològics en els quals s'ha avaluat l'associació causal entre consum i accidents de transit no són concloents. Mentre alguns troben una relació dosidependent entre el risc d'accident i les concentracions plasmàtiques de THC (a partir de 5 ng/ml de THC), [111] d'altres no ho confirmen. [112], [113] D'altra banda, hi ha una clara associació entre el consum conjunt de cannabis i alcohol i el risc de patir un accident de trànsit. [110]

Efecte sobre la gana

El consum de cannabis augmenta la gana.[40] El THC i les anandamides tenen efecte hiperfàgic en models animals, que es reverteix amb antagonistes cannabinoides. [114] Hi ha una densitat elevada de receptors CB1 en els nuclis paraventricular i ventromedial de l'hipotàlem, àrees cerebrals implicades en la regulació de la gana. [15] D'altra banda, s'ha vist que ratolins transgènics sense receptors CB1 (knockout) mengen menys que els controls. [115]

Tot i que el mecanisme exacte es desconeix, aquestes troballes suggereixen un mecanisme mediat per receptors cannabinoides. Recentment s'ha vist que els receptors CB1 perifèrics tindrien també un paper en la regulació de la gana i l'alimentació. [116], [117] En l'hipotàlem s'integren senyals procedents de l'SNC i de teixits perifèrics a través d'un sistema complex de neurotransmissors i neuropèptids. [118]

En rates privades de menjar s'ha observat una disminució de la síntesi de d'oleiletanolamida en el budell prim. Quan s'administra perifèricament aquest endocannabinide en models animals experimentals, es produeix una disminució de la ingesta que no s'observa quan s'administra l'oleiletanolamida directament al nucli paraventricular de l'hipotàlem. [43]

El sistema cannabinoide també s'ha relacionat amb la conducta alimentària de rates nounades. L'administració de l'antagonista cannabinoide CB1 SR141716A produeix una inhibició de la ingesta de llet de les cries que moren als 4-8 dies perquè deixen de mamar. L'administració de THC reverteix aquests efectes. [119]

Efectes sobre la temperatura

El THC a dosis altes disminueix la temperatura en animals normotèrmics i hipertèrmics. [40]

Efecte antiemètic

El mecanisme antiemètic exacte del cannabis i els seus derivats no es coneix. S'han identificat receptors CB1 en el nucli del tracte solitari en l'SNC. Aquest nucli, situat en el tronc cerebral, s'ha implicat en la regulació de l'emesi. Estudis recents han mostrat que els cannabinoides inhibeixen el vòmit per acció sobre els receptors CB1 situats en el tronc cerebral de la fura. [120] Aquesta àrea cerebral està implicada en la regulació de l'emesi. També s'ha vist que els agonistes cannabinoides inhibeixen l'activació del receptor 5-HT3 en neurones ganglionars de la rata. [121] D'altra banda, tant el CBD, que té molt poca afinitat pels receptors cannabinoides, com el THC i el cannabinoide sintètic HU-210, han mostrat efecte antinauseós i antiemètic en models experimentals de nàusees i vòmits en rates. [122], [123], [124] En un estudi fet en musaranyes, tant l'ondansetron com el THC van suprimir les nàusees i els vòmits de forma dosidepenent. El tractament combinat d'ambdós fàrmacs a dosis infraterapèutiques va suprimir completament els vòmits i les nàusees. El CBD va mostrar un efecte antiemètic bifàsic suprimint els vòmits a dosis baixes i agreujant-los a dosis altes. [125] Aquests estudis suggereixen que diversos cannabinoides tindrien efecte antinauseós i antiemètic i que aquests efectes estarien mediats per mecanismes diferents i tindrien un efecte antiemètic additiu amb els inhibidors de la serotonina.

Efecte analgèsic

L'efecte analgèsic és un dels més ben caracteritzats del cannabis i els seus derivats. Està mediat per receptors cannabinoides CB1 en el SNC, i CB1 i CB2 en el sistema nerviós perifèric (SNP). En la medul·la espinal el sistema cannabinoide interactua amb el sistema opioide en la modulació de la percepció del dolor. [25]

El CBD ha mostrat efecte antiinflamatori i analgèsic en models d'inflamació aguda induïda per l'administració de carragenina en rates. El mecanisme d'acció suggerit ha estat la reducció de les concentracions de prostaglandina E2, l'activitat de la ciclooxigenasa, d'òxid nítric i de radicals lliures que apareixen durant el procés inflamatori. [126]

Efecte anticonvulsiu

El THC, el 8-tetrahidrocannabinol, el CBD i el CBN tenen efecte anticonvulsiu en animals, tot i que per diferents mecanismes d'acció. Paradoxalment, en alguns estudis animals amb també s'han descrit convulsions per THC. [127]

Efecte neuroprotector

El THC i el CBD tenen efecte antioxidant i inhibeixen el receptor NMDA en models animals de neurotoxicitat in vitro. [48] El bloqueig del receptor NMDA redueix "l'àrea de penombra" de les lesions per isquèmia cerebral i traumatisme cranioencefàlic per inhibició de l'entrada de Ca+ a l'interior de la cèl·lula. [128]

Efectes sobre els mecanismes de recompensa

Se sap que el sistema cannabinoide, com el dopaminèrgic i l'opioide, participa en els mecanismes de recompensa de l'SNC. [70]

Efectes cardiovasculars

El THC produeix taquicàrdia (la qual pot contribuir a produir angoixa) i augmenta el volum cardíac d'expulsió i la demanda d'oxigen. Pot incrementar la freqüència cardíaca en un 20 a un 100% durant 2 a 3 h i també pot augmentar el flux sanguini fins en un 30%. [129] També produeix hipotensió postural i vasodilatació perifèrica. El CBD contribueix poc a l'efecte taquicarditzant i pot augmentar el flux coronari. El CBD disminueix la freqüència cardíaca i no afecta el flux coronari. [76] S'ha descrit tolerància als efectes cardiovasculars del cannabis. [40]

Efectes sobre el sistema immunitari

Els efectes sobre la immunitat no estan ben establerts. Estudis in vitro i experimentals en models animals i en consumidors de cannabis mostren que alguns cannabinoides tenen efecte immunomodulador, de manera que poden incrementar o disminuir certes respostes cel·lulars i humorals (proliferació dels limfòcits B, limfòcits T i alliberament de citocines) segons el model experimental i el tipus de cèl·lula immunitària. [64], [130] Aquests efectes es produeixen a unes dosis de THC in vitro superiors a 5 µM i in vivo superiors a 5 mg/kg (en l'espècie humana una dosi de 0,02 a 0,04 mg/kg ja produeix efectes psicoactius). [64] Altres estudis in vitro i in vivo suggereixen que l'efecte immunomodulador del THC es pot atribuir en part a la inducció de l'apòptosi sobre les cèl·lules immunitàries. [131] No està clara la rellevància clínica d'aquestes accions pel que fa als possibles efectes beneficiosos (efecte antiinflamatori, antial·lèrgic o sobre el curs clínic de malalties autoimmunes) ni als indesitjats que es deriven de la depressió de la immunitat. [132] No obstant això, en dos estudis en pacients amb sida, l'ús del cannabis no va accelerar la progressió de la malaltia ni va incrementar la taxa d'infeccions interrecurrents. [133], [134]

Efectes sobre el sistema respiratori

El THC té efecte broncodilatador en animals d'experimentació, en voluntaris sans i en asmàtics. [135]

Efectes sobre l'aparell gastrointestinal

Els agonistes cannabinoides inhibeixen la motilitat intestinal, el buidat gàstric i la secreció àcida. Aquests efectes estan mediats pels receptors CB1. L'efecte sobre la motilitat i el buidat gàstric estaria produït per la inhibició de l'alliberació d'acetilcolina des de les neurones del plexe mientèric. [83] El mecanisme sobre la secreció àcida no està tan clar. En voluntaris sans el THC (10 mg/m3 administrat per via oral) produeix un retard en el buidat gàstric superior a placebo. [136]

Efectes sobre l'ull

El cannabis produeix hiperèmia conjuntival i disminució de la pressió intraocular. Tot i que el mecanisme exacte es desconeix, la presència de receptors CB1 en la cambra anterior de l'ull, la retina i l'epiteli corneal fa pensar en un mecanisme mediat pels receptors cannabinoides. [137]

Efectes sobre el sistema reproductor i endocrí

El cannabis i els derivats cannabinoides poden disminuir l'espermatogènesi i les concentracions plasmàtiques de testosterona (TST), prolactina (PL), hormona fol·liculostimulant (FSH), luteostimulant (LH) i del creixement (GH) en els primats, però es desconeix actualment la rellevància clínica d'aquests efectes. L'ús crònic de marihuana s'ha associat a alteracions en la mobilitat i el nombre d'espermatozoides. En les mostres de semen de 22 fumadors crònics es va trobar que els espermatozoides es movien més ràpid i es morien abans que els dels 59 controls fèrtils no fumadors. Tanmateix, no s'ha demostrat que això tingui repercussions directes sobre la fertilitat. [138]

Efecte sobre la proliferació cel·lular

Els efectes dels cannabinoides sobre la proliferació cel·lular no està clara. Mentre alguns estudis mostren que el THC a dosis molt superiors a les usades en humans pot inhibir la síntesi de ADN, ARN i proteïnes i pot modificar el cicle cel·lular in vitro [15] altres estudis no ho confirmen. [139] El THC, el CBD i altres cannabinoides també han mostrat efecte antineoplàstic en models animals de tumors cerebrals (gliomes) i cutanis en rates. [140], [141]

Taula 4. Efectes farmacològics del cannabis i del THC

SISTEMA NERVIÓS CENTRAL Neuropsiquiàtrics: eufòria, disfòria, augment de la creativitat, relaxació, ansietat, despersonalització, augment de la percepció sensorial, al·lucinacions, alteració de la percepció del pas del temps, psicosi, fragmentació del pensament.

Memòria: afectació de la memòria a curt termini.*Activitat motora:* menor rendiment en tasques motores que requereixen atenció. Temperatura corporal: descens. Gana: augment. Altres: efecte antiemètic, analgèsic, anticonvulsiu, neuroprotector i participació en mecanismes de recompensa


SISTEMA CARDIOVASCULAR: taquicàrdia, augment del cabal cardíac i de la demanda d'oxigen, vasodilatació, hipotensió ortostàtica, inhibició de l'agregació plaquetària
ULL: injecció conjuntival, disminució de la pressió intraocular
SISTEMA RESPIRATORI: broncodilatació
APARELL GASTROINTESTINAL: sequedat de boca, disminució de la motilitat intestinal, el buidat gàstric i la secreció àcida
SISTEMA ENDOCRÍ: disminució de les concentracions plasmàtiques de LH, FSH, TST, PL, GH, reducció del nombre i la motilitat dels espermatozoides
SISTEMA IMMUNITARI: efecte immunomodulador i antiinflamatori
MATERIAL GENÈTIC: activitat antineoplàstica. Inhibició de la síntesi d'ADN, ARN i proteïnes

Interaccions entre cannabinoides

S'han publicat pocs estudis sobre la relació entre les concentracions plasmàtiques dels diferents cannabinoides i els seus efectes, i és difícil treure'n conclusions, perquè les dosis han estat diferents en cada estudi i l'avaluació dels efectes no s'ha fet amb tècniques equivalents. [40]

Els cannabinoides més estudiats han estat el THC, el CBD i el Δ8-tetrahidrocannabinol, i es disposa de poca informació sobre les propietats farmacològiques de la resta de cannabinoides de la planta. Amb la informació disponible actualment es fa difícil predir de quina manera (sinèrgica, additiva o antagònica) els diferents cannabinoides podrien interferir en l'efecte final del THC i com determinen l'efecte del consum del conjunt de la planta.

El CBD potencia els efectes analgèsics del THC, antagonitza els efectes depressors i disminueix la hipotèrmia i la taquicàrdia, així com l'agressivitat causada per THC en rates privades de son. [15]

Diversos estudis en animals han mostrat una interacció farmacocinètica entre el CBD i el THC i els seus metabòlits. El CBD és un inhibidor enzimàtic del citocrom P-450 i pot augmentar l'efecte del THC. [142]

El CBD i el CBN poden augmentar la permeabilitat de la barrera hematoencefàlica en rates. A partir d'aquests resultats s'ha suggerit que el pas dels diferents cannabinoides a l'SNC seria superior quan s'administren preparats de cannabis que quan s'administra THC sol. [143] També potencien la inhibició de l'alliberació d'hormona luteïnitzant (LH) per part del THC i contribueixen a la disminució de les concentarcions de testosterona en plasma en rates mascle.[144]

Algunes d'aquestes interaccions, sobretot entre el THC i el CBD, podrien explicar les preferències d'alguns pacients pel cannabis sencer, enfront dels derivats sintètics o el THC sol.

Conclusions

La planta del cànem conté més de 400 substàncies. D'aquestes, 61 tenen estructura de cannabinoide, la més important de les quals és el Δ9-tetrahidrocannabinol, principal responsable dels efectes psicoactius de la planta.

La quantitat de Δ9-tetrahidrocannabinol absorbida depèn de la via d'administració. Per inhalació de fum, l'absorció és ràpida i els efectes són immediats. Per via oral, la biodisponibilitat del Δ9-tetrahidrocannabinol és d'un 25-30%, els efectes s'inicien entre ½ i 2 h després de la seva ingestió i duren de 2 a 6 h. L'administració per via inhalada i per via sublingual en forma d'esprai sublingual i de comprimits d'extrets estandarditzats de cannabis és objecte d'investigació.

El Δ9-tetrahidrocannabinol es distribueix ràpidament als teixits més irrigats (cervell, pulmons, fetge); s'acumula en el teixit adipós d'on és alliberat lentament a la sang. S'han identificat 20 metabòlits del Δ9-tetrahidrocannabinol i dels seus derivats, alguns d'ells actius. El principal és l'11-OH-Δ9-THC. Els metabòlits inactius són eliminats per l'orina i la femta.

Fins ara s'han identificat dos receptors cannabinoides: el CB1 (principalment en el SNC) i el CB2 (en la melsa i cèl·lules immunitàries), i també tres famílies d'endocannabinoides (anandamida, 2-araquinodil-glicerol i èter de 2-araquinodil-gliceril) amb efectes similars als del Δ9-tetrahidrocannabinol. Els endocannabinoides se sintetitzen per hidròlisi d'un fosfolípid de les membranes de les neurones i altres cèl·lules prop del seu lloc d'acció, i es degraden ràpidament, fet que suggereix que podrien actuar com a intermediaris metabòlics moduladors de diverses activitats biològiques. En el sistema nerviós es comporten majoritàriament com a neuromoduladors inhibidors de la propagació de l'impuls nerviós, la transmissió sinàptica i l'alliberació de neurotransmissors. S'han relacionat amb la dopamina (activitat motora i secreció d'hormones adenohipofítiques), adrenalina, serotonina, glutamat, GABA (mecanismes d'aprenentatge i memòria) i pèptids opioides (dolor i mecanismes de recompensa). També s'ha suggerit que poden activar la fosfolipasa A2 i la síntesi d'àcid araquidònic i actuar sobre el receptor vaniloide de la capsaïcina, accions potencialment relacionades amb mecanismes d'analgèsia, i l'últim amb els efectes cardiovasculars dels endocannabinoides.

Les funcions fisiològiques precises del sistema cannabinoide no són del tot conegudes però diversos estudis suggereixen que participaria en la regulació de diferents funcions del sistema nerviós central i perifèric (coordinació i control del moviment, aprenentatge, memòria i creativitat, resposta a l'estrès i el dolor, regulació del son, de la temperatura corporal, de la gana, i mecanismes que determinen el reflex de succió i creixement dels nadons), el sistema immunològic (efecte immunomodulador d'increment d'algunes respostes humorals i cel·lulars), l'aparell cardiovascular (regulació de la pressió arterial) i la reproducció (fertilitat durant la preimplantació). En l'actualitat s'està investigant el seu paper en la neuroprotecció (traumatismes o lesions vasculars cerebrals), la proliferació cel·lular, la circulació (regulació de la pressió arterial en situacions patològiques i esdeveniments cardiovasculars) l'aparell digestiu, en la formació de l'os, i en l'exercici.

Els efectes descrits del cannabis sobre el sistema nerviós són lleugera eufòria, relaxació, augment de la sociabilitat i potenciació de les percepcions sensorials. Altres efectes habituals, menys desitjables, són afectació de la memòria, alteració de la percepció del pas del temps i menor rendiment en algunes activitats de coordinació motora. Pot produir episodis d'ansietat, sobretot a dosis altes. El Δ9-tetrahidrocannabinol produeix taquicàrdia, hipotensió ortostàtica i té efecte broncodilatador després de la seva administració per via oral o en aerosol. També té efecte antinauseós i antiemètic, estimulant de la gana i analgèsic. Pot disminuir la pressió intraocular, inhibir la motilitat gastrointestinal, el buidat gàstric i la secreció gàstrica. Els efectes immunitaris i sobre el sistema reproductor i endocrí no estan ben establerts.

Hi ha dos derivats comercialitzats a diversos països per a ús terapèutic; el dronabinol és Δ9-tetrahidrocannabinol sintètic i la nabilona és un derivat sintètic anàleg del Δ9-tetrahidrocannabinol.

Bibliografia

  1. Lindgren JE, Ohlsson A, Agurell S, Hollister L, Gillespie H. Clinical effects and plasma levels of delta 9-tetrahydrocannabinol (delta 9-THC) in heavy and light users of cannabis. Psychopharmacology 1981; 74: 208-12.
  2. Hollister LE, Gillespie HK, Ohlsson A, Lindgren JE, Wahllen A, Agurell S. Do plasma concentrations of 9-tetrahydrocannabinol reflect the degree of intoxication? J Clin Pharmacol 1981; 21: 171S-77S
  3. Grotenhermen F. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cannabinoids. Clin Pharmacokinet 2003; 42: 327-60.
  4. Pertwee RG, Gibson TM, Stevenson LA, Ross RA, Banner WK, Saha B i col·ls. O-1057, a potent water-soluble cannabinoid receptor agonist with antinociceptive properties. Br J Pharmacol 2000; 129: 1577-84.
  5. Wilson DM, Peart J, Martin BR, Bridgen DT, Byron PR, Lichtman AH. Physiochemical and pharmacological characterization of a Delta(9)-THC aerosol generated by a metered dose inhaler. Drug Alcohol Depend. 2002; 67: 259-67.
  6. Se prueba el THC (drobabinol) inhaldo en un estudio con vultarios sanos. Butlletí de la IACM [en línea] 2003 octubre 14 [accedit el dia 29 d'octubre de 2003]; 1 (2). URL disponible a: http://www.acmed.org/spanish/download/IACM_Bull_es2000.txt
  7. Estados Unidos: Aprobado el primer estudio clínico con cannabis vaporizado. Butlletí de la IACM [en línea] 2003 gener 5 [accedit el dia 15 de gener de 2004]; 1 (2). URL disponible a: http://www.acmed.org/spanish/download/IACM_Bull_es2000.txt
  8. Gieringer D. Cannabis Vaporization: A Promising Strategy for Smoke Harm Reduction. J Can Ther 2001;1: 153-70.
  9. Brenneisen R, Egli A, Elsohly MA, Henn V, Spiess Y. The effect of orally and rectally administered delta-9-tetrahydrocannabinol on spasticity: a pilot study with 2 patients. Int J of Clin Pharmacol Ther 1996;34:446-452. Ref. SIETES
  10. ElSohly MA. A suppository formulation for delivery of Δ9-THC using a prodrug. Program and abstracts IACM 2nd Conference on Cannabinoids in Medicine [en línea] 2003 setembre 12-13 [accedit el dia 27 de gener de 2004]; 1(30). URL disponible a: http://www.cannabis-med.org/Meeting/Oxford2004/home.htm
  11. Estados Unidos: patentado un parche de cannabinoides. Butlletí de la IACM [en línea] 2000 octubre 5 [accedit el dia 3 de gener de 2002]; 1 (2). URL disponible a: http://www.acmed.org/spanish/download/IACM_Bull_es2000.txt
  12. Lodzki M, Godin B, Rakou L, Mechoulam R, Gallily R, Touitou E. Cannabidiol transdermal delivery and anti-inflammatory effect in a murine model. J Control Release 2003; 93: 377-87.
  13. Wade DT, Robson P, House H, Makela P, Aram J. A preliminary controlled study to determine whether whole-plant cannabis extracts can improve intractable neurogenic symptoms. Clin Rehabil 2003; 17: 21-29.
  14. GW Pharmaceuticals Home [en línea] [accedit el dia 3 d'abril de 2002]; 24. URL disponible a: http://www.gwpharma.com
  15. Ramos Atance JA, Fernández Ruiz J. Cannabinoides: propiedades químicas y aspectos metabólicos. Adicciones 2000; 12 (supl 2): 41-56.
  16. Williamson EM, Evans F. Cannabinoids in clinical practice. Drugs 2000; 60: 1303-14. Ref. SIETES
  17. Ashton CH. Adverse effects of cannabis and cannabinoids. Br J Anaesth 1999; 83: 637-49.
  18. Martín BR, Dewey WL, Harris LS, Belckner JS. Delta-9-tetrahydrocannabinol tissue and subcellular distribution in the central nervous system and tissue distribution in peripheral organs of tolerant and nontolerant dogs. J Pharmacol Exp Ther 1976; 196: 128-44.
  19. Fernandez-Ruiz JJ, Rodríguez F, Navarro M, Ramos JA. Maternal cannabinoid exposure and brain development: changes in the ontogeny of dopamine neurons: Bartke A, Murphy LL (eds). Marihuana/cannabinoids: neurobiology and neurophysiology. Biochemistry and physiology of substance abuse. Boca Ratón (Florida): CRC Press 1992; 4: 119-64.
  20. Perez-Reyes M, Wall ME. Presence of delta 9-tetrahydrocannabinol in human milk. N Engl med 1982; 307: 819-20.
  21. Martindale. The Complete Drug Reference. The Pharmaceutical Press [en CD-ROM]. Versió 2.00.000. A: MICROMEDEX Healthcare Series User's Guide; 2002.
  22. USP Pharmacopoeial Convention. USP-DI: Drug Information for the health care provider, 22nd ed. Englewood: MICROMEDEX Thompson Healthcare; 2002.
  23. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 1990; 346: 561-64.
  24. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterisation of peripheral receptor for cannabinoids. Nature 1993; 365: 61-65.
  25. Pertwee RG. Cannabinoid receptors and pain. Progress in Neurobiology 2001; 63: 569-611.
  26. Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid receptor ligands. Curr Med Chem 1999; 6: 635-64.
  27. Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacol Ther 1997; 74: 129-80.
  28. Fernández-Ruiz JJ, Berrendero F, Hernández ML, Ramos JA. The endogenous cannabinoid system and brain development. Trends Neurosci 2000; 23: 14-20.
  29. Mailleux P, Vanderhaeghen JJ. Glucocorticoid regulation of cannabinoid receptor messenger RNA levels in the rat caudate-putamen. An in situ hybridation study. Neurosci Let 1993; 156: 51-53.
  30. Rodriguez de Fonseca F, Cebeira M, Ramos JA, Martín M, Fernández-Ruiz JJ. Cannabinoid receptor in rat brain areas: sexual differences, fluctuations during estrous cycle and changes after gonadectomy and sex steroid replacement. Life Sci 1994; 54: 159-70.
  31. Rodríguez de Fonseca F, Gorriti MA, Fernández-Ruiz JJ, Palomo T, Ramos JA. Down-regulation of rat brain cannabinoid binding sites after chronic D9-tetrahydrocannabinol treatment. Pharmacol Biochem Behavior 1994; 47: 33-40.
  32. Mechoulam R, Ben Shabat S, Hanus L, Fride E, Vogel Z, Bayewitch M i col·ls. Endogenous cannabinoid ligands-chemical and biological studies. J Lipid Mediat Cell Signal 1996; 14: 45-49.
  33. Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, Ligumsky M, Kaminski NE, Schatz AR i col·ls. Identification of an endogenous 2-mono-glyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol 1995; 50: 83-90.
  34. Hanus L, Abu-Lafi S, Fride E, Breuer A, Vogel Z, Shalev DE i col·ls. 2-arachidonil gliceril eter, an endogenous agonist of the cannabinoid CB1 receptor. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 98: 3662-35.
  35. Devane WA, Hanus L, Breuer A, Pertwee RG, Stevenson LA, Griffin G, Gibson D, Mandelbaum A, Etinger A, Mechoulam R. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992; 258: 1946-49.
  36. Calignano A, Katona I, Desarnaud F, Giuffrida A, La Rana G, Mackie K, Freund TF, Piomelli D. Bidirectional control of airway responsiveness by endogenous cannabinoids. Nature 2000; 408: 96-101.
  37. Hanus L, Gopher A, Almong S, Mechoulam R. Two new unsaturated fatty acid ethanolamides in brain that bind to the cannabinoid receptor. J Med Chem 1993; 36: 3032-34.
  38. Facci L, Dal Toso, Romanello S, Buriani A, Skaper SD, Leon A. Mast cells express a peripheral cannabinoid receptor with differential sensitivity to anandamide amd palmitoylethanolamide. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92: 3376-80.
  39. Cravatt BF, Próspero García O, Siuzdak G, Giula NB, Henriksen SJ, Lerner RA. Chemical characterization of a family of brain lipids that induce sleep. Science 1995; 268: 1505-9.
  40. Institute of Medicine. Marijuana and medicine [en línea]. 1999 [accedit el dia 14 d'abril de 2001]; 196. URL disponible a http://bob.nap.edu/books/0309071550/html
  41. Bisogno T, Berrendero F, Ambrosino G, Cebeira M, Ramos JA, Fernández Ruiz JJ i col·ls. Brain regional distribution of endocannabinoids: Implications for their biosyntesis and biological function. Biochem Biophys Res Commun 1999; 256: 377-80.
  42. Mechoulam R, Fride E, Di Marzo V. Endocannabinoids. Eur J Pharmacol 1998; 359; 1-18.
  43. Rodriguez de Fonseca F. El sistema cannabinoide como nueva diana terapèutica En: Conferència inaugural de la Societat Catalana de Farmacologia. Acadèmia de Ciències Mèdiques 15 d'octubre de 2002.
  44. Fezza F, Bisogno T, Minassi A, Appendino G, Mechoulam R, Di Marzo V. Noladin ether, a putative novel endocannabinoid: inactivation mechanisms and sensitive method for its quantification in rat tissues. FEBS Lett 2002; 513: 294-98.
  45. Giuffrida A. Mechanisms of endocannabinoid inactivation: biochemistry and pharmacology. J Pharmacol Exp Ther 2001; 298: 7-14.
  46. Fowler CJ. Fatty acid amide hydrolase: biochemistry, pharmacology and therapeutic possibilities for an enzyme hydrolysing anandamide, 2- arachidonoylglycerol, palmitoylethanol-amide, and oleamide. Biochem Pharmacol 2001; 62: 517-26.
  47. Bradbury J. Small part of cannabis puzzle solved by animals studies. Lancet 2001; 358: 302. Ref. SIETES
  48. Ramos Atance JA, Fernández Ruiz J. Sistema cannabinoide endógeno: ligandos y receptores acoplados a mecanismos de transducción de señales. Adicciones 2000; 12 (supl 2): 59-81.
  49. Gurwitz D, Weizman A. Fatty acid amide hydrolase inhibitors and the marijuana debate. Lancet 2001; 358: 1548.
  50. Beltramo M, Stella N, Calignano A, Lin SY, Makriyannis A, Piomelli D. Functional role of high-affinity anandamide transport, as revealed by selective inhibition. Science. 1997; 277: 1094-97.
  51. Lopez-Rodriguez ML, Viso A, Ortega-Gutierrez S, Lastres-Becker I, Gonzalez S, Fernandez-Ruiz J i col·ls. Design, synthesis and biological evaluation of novel arachidonic acid derivatives as highly potent and selective endocannabinoid transporter inhibitors. J Med Chem. 2001; 44: 4505-8.
  52. Pertwee RG. Cannabinoid receptor ligands: clinical and neuropharmacological considerations, relevant to future drug discovery and development. Expert Opin Investig Drugs. 2000; 9: 1553-71.
  53. Baker D, Pryce G, Croxford JL, Brown P, Pertwee RG, Makriyannis A i col·ls. Endocannabinoids control spasticity in a multiple sclerosis model. FASEB J 2001; 15: 300-2.
  54. Lastres-Becker I, Hansen HH, Berrendero F, De Miguel R, Perez-Rosado A, Manzanares J. Alleviation of motor hyperactivity and neurochemical deficits by endocannabinoid uptake inhibition in a rat model of Huntington's disease. Synapse 2002; 44: 23-35.
  55. Gaetani S, Cuomo V, Piomelli D Anandamide hydrolysis: a new target for anti-anxiety drugs? Trends Mol Med. 2003; 9: 474-78.
  56. Watanabe K, Kayano Y, Matsunaga T, Yamamoto I, Yoshimura H. Inhibition of anandamide amidase activity in mouse brain microsomes by cannabinoids. Biol Pharm Bull 1996; 19: 1109-11.
  57. Pérez-Reyes M, Burstein SH, White WR, Mc Donald SA, Hicks RE. Antagonism of marihuana effects by indomethacin in humans. Life Sci 1991; 48: 507-15.
  58. Childers SR, Breivogel CS. Cannabis and endogenous cannabinoid systems. Drug Alcohol Depend 1998; 51: 173-87.
  59. Szolcsányi J. Anandamide and the question of its funcional role for activation of capsaicin receptors. Trends Pharmacol Sci; 21: 203-04.
  60. Piomelli D, Giuffrida A, Calignano A, Rodríguez de Fonseca F. The endocannabinoid system as target for therapeutic drugs. Trends Pharmacol Sci 2000; 21: 218-24.
  61. Ameri A. The effects of cannabinoids on the brain. Prog Neurobiol 1999; 58: 315-48.
  62. Porter AC, Felder CC. The endocannabinoid nervous sistem. Unique opportunities for therapeutic intervention. Pharmacol Ther 2001; 90: 45-60.
  63. Berdyshev EV. Cannabinoid receptors and the regulation of immune response. Chem Phys Lipids 2000; 108: 169-90.
  64. Klein TW. Cannabinoid receptors and immunity. Immunol Today 1998; 19: 373-81.
  65. Kunos G, Jarai Z, Batkai S, Goparaju SK, Ishac EJ, Liu J, Wang L, Wagner JA. Endocannabinoids as cardiovascular modulators. Chem Phys Lipids 2000; 108; 159-68.
  66. Paria BC, Dey SK. Ligand-receptor signalling with endocannabinoids in preimplantation embryo development and implantation. Chem Phys Lipids 2000; 108; 211-20.
  67. Giuffrida A, Piomelli D. The endocannabinoid system: a physiological perspective on its role in psicomotor control. Chem Phys Lipids; 2000; 108: 151-58.
  68. Lichtman AH. SR141716A enhances spatial memory as assessed in a radial-arm maze task inrats. Eur J Pharmacol 2000; 404: 175-79.
  69. Mechoulam R, Fride E, Hanus L, Sheskin T, DiMarzo V, Bayewitch M, Vogel Z. Anandamide may mediate sleep induction. Nature 1997; 389: 25-26.
  70. Gardner EL. Cannabinoid interaccion with brain reward systems-the neurobiological basis of cannabinoid abuse. En: Murphy LL, Bertke A. Marijuana/cannabinoids: Neurobiology and neurophisiology. New York: NY: CRC Press; 1992; 275-35.
  71. Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Batkai S, Jarai Z i col·ls. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature 2001; 410: 822-25.
  72. Kirkham TC, Williams CM. Endogenous cannabinoids and appetite. Nutrition Res Rev 2001; 14: 65-86.
  73. Fride et al. Critical role of the endogenous cannabinoid system in mouse pup suckling and growth. Eur J Pharmacol 2001; 419: 207-14.
  74. Wagner JA, Jarai Z, Batkai S, Kunos G. Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary and cerebral vasodilation mediated by cannabinoid CB(1) receptors. Eur J Pharmacol. 2001; 423: 203-10.
  75. Wolf J, Kram F, wahn H, Wagner JA. Endogenous cannabinoids increase pulmonary arterial pressure via cyclooxygenase-2 products in isolated rabbit lungs. Program and abstracts of the 2nd conference on Cannabinoids in Medicine 12-13 setembre 2003 [accedit el dia 15 d'octubre de 2003]; 1 (30) URL disponible a: http://www.cannabismed.org/Meeting/cologne2003/reader.pdf
  76. Wagner JA, Varga K, Kunos G. Cardiovascular actions of cannabinoids and their generation during shock. J Mol Med 1998; 76: 824-36.
  77. Macarrone M, Valensisi H, Bari M, Lazzarin N, Romanini C, Finazzi-Agró A. Relation between decreased anandamide hydrolase concentrations in human lymphocites and miscarriage. Lancet 2000; 355: 1326-29.
  78. Mechoulam R, Panikashvili D, Shohami E. Cannabinoids and brain injury: therapeutic implications. Trends Molec Med 2002; 8: 58-61.
  79. Marsicano G, Goodenough S, Monory K, Hermann H, Eder M, Cannich A i co·ls. CB1 cannabinoid receptors and on-demand defense against excitotoxicity. Science 2003; 302: 84-8.
  80. Ligresti A, Bisogno T, Matias I, De Petrocellis L, Cascio MG, Cosenza V i col.ls. Possible endocannabinoid control of colorectal cancer growth. Gastroenterology. 2003;125: 677-87.
  81. Lepicier P, Bouchard JF, Lagneux C, Lamontagne D. Endocannabinoids protect the rat isolated heart against ischaemia. Br J Pharmacol. 2003;139: 805-15.
  82. Batkai S, Jarai Z, Wagner JA, Goparaju SK, Varga K, Liu J i col·ls. Endocannabinoids acting at vascular CB1 receptors mediate the vasodilated state in advanced liver cirrhosis. Nat Med. 2001; 7: 827-32.
  83. Vigna SR. Cannabinoids and the gut. Gastroenterology 2003;125: 973-5.
  84. Grotenhermen F, Müller-Vahl K. IACM 2nd Conference on Cannabionoids in Medicine. Expert Opinion Pharmacother 2003; 4: 2367-71.
  85. Sparling PB, Giuffrida A, Piomelli D, Rosskopf L, Dietrich A Exercise activates the endocannabinoid system. Neuroreport 2003; 14: 2209-11.
  86. Iuvone T, Esposito G, Esposito R, Santamaria R, Di Rosa M, Izzo AA. Neuroprotective effect of cannabidiol, a non-psychoactive component from Cannabis sativa, on beta-amyloid-induced toxicity in PC12 cells. J Neurochem 2004; 89: 134-41.
  87. Wagner JA, Hu K, Bauersachs J, Karcher J, Wiesler M, Goparaju SK, et al. Endogenous cannabinoids mediate hypotension after experimental myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2001; 38: 2048-54.
  88. Guzman M. Cannabinoids: potential anticancer agents. Nat Rev Cancer 2003;3:745-55.
  89. Pertwee RG. Cannabinoids and the gastrointestinal tract. Gut 2001; 48: 859-67.
  90. Izzo AA, Capasso F, Costagliola A, Bisogno T, Marsicano G, Ligresti A, i col·ls. An endogenous cannabinoid tone attenuates cholera toxin-induced fluid accumulation in mice. Gastroenterology 2003;125:765-74.
  91. Izzo AA, Fezza F, Capasso R, Bisogno T, Pinto L, Iuvone T i col·ls. Cannabinoid CB1-receptor mediated regulation of gastrointestinal motility in mice in a model of intestinal inflammation. Br J Pharmacol 2001;134: 563-70.
  92. Hirst RA, Lambert DG, Notcutt WG. Pharmacology and potentcial therapeutic uses of cannabis. Br J Anaesth 1998; 81: 77-84.
  93. Jain AK, Ryan JR, McMahon FG, Smith G. Evaluation of intramuscular levonantradol and placebo in acute postoperative pain. J Clin Pharmacol 1981; 21(suppl 8-9): S320-26.
  94. Tramèr MR, Carroll D, Campbell FA, Reynolds JM, Moore RA, McQuay HJ. Cannabinoids for control of chemotherapy induced nausea and vomiting: quantitative systematic review. BMJ 2001;323:16-21. Ref. SIETES
  95. Jochimsen PR, Lawton RL, VerSteeg K, Noyes Jr R. Effect of benzopyranoperidine, a delta-9-THC congener, on pain. Clin Pharmacol Ther 1978; 24: 223-27.
  96. Staquet M, Gantt C, Machin D. Effect of a nitrogen analog of tetrahydrocannabinol on cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1978; 23: 397-401.
  97. Knoller N, Levi L, Shoshan I, Reichenthal E, Razon N, Rappaport ZH i col·ls. Dexanabinol (HU-211) in the treatment of severe closed head injury: a randomised, placebo-controlled, phase II clinical trial. Crit Care Med 2002; 30: 548-54.
  98. Lavon I, Sheinin T, Meilin S, Biton E, Weksler A, Efroni G i col·ls. A Novel Synthetic Cannabinoid Derivative Inhibits Inflammatory Liver Damage via Negative Cytokine Regulation. Mol Pharmacol 2003; 64: 1334-41.
  99. Hanus L, Breuer A, Tchilibon S, Goldberg D, Horowitz M, Pertwee RG i col·ls. HU-308: a specific agonist for CB(2), a peripheral cannabinoid receptor. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 1428-33.
  100. Anònim. Cannabis-like compound for neuropathic pain. Scrip 2003; 2872; 23. Ref. SIETES
  101. Rinaldi-Carmona M, Barth F, Heaulme M, Shire D, Calandra B, Congy C, i col·ls. SR141716A, a potent and selective antagonist of the brain cannabinoid receptor. FEBS Lett 1994; 350; 240-44.
  102. Rinaldi-Carmona M, Barth F, Millan J, Derocq JM, Casellas P, Congy C I col·ls. SR 144528, the first potent and selective antagonist of the CB2 cannabinoid receptor. J Pharmacol Exp Ther 1998; 284: 644-50.
  103. Perz-Reyes M. The psychologic and physiologic effects of active cannabinoids. A: Nahas G, Sutin KM, Harvey DJ, Agurell S (eds), Marihuana and medicine. Totowa, NJ: Humana Press, 1999: 245-52.
  104. Dewey WL. Cannabinoid pharmacology. Pharmacol Rev 1986; 38: 151-78.
  105. Kirby MT, Hampson RE, Deadwyler SA. Cannabinoids selectively decrease paired-pulse facilitation of perforant path synaptic potentials in the dentate gyrus in vitro. Brain Res 1995; 688: 114-20.
  106. Nakamura, E.M, Da Silva, E.A., Concilio, G.V, Wilkinson, D.A, Masur, J. Reversible effects of acute and long-term administration of delta9- tetrahydrocannabinol on memory in the rat. Drug Alcohol Depend 1991; 28: 167-75.
  107. Reibaud M, Obinu MC, Ledent C, Parmentier M, Böhme GA, Imperato A. Enhancement of memory in cannabinoid CB1 receptor knockout mice. Eur J Pharmacol 1999; 379: R1-R2.
  108. Marsiciano G. The endogenous cannabinoid system controls extinction of aversive memories. Nature 2002; 418: 530-34.
  109. Pertwee RG, Wickens AP. Enhancement by chlordiazepoxide of catalepsy induced in rats by intravenous or intrapallidal injections of enantiomeric cannabinoids. Neuropharmacology 1991; 30: 237-44.
  110. Ramaekers JG, Berghaus G, van Laar M, Drummer OH. Dose related risk of motor vehicle crashes after cannabis use. Drug Alcohol Depend 2004; 73: 109-19.
  111. Drummer OH, Gerostamoulos J, Batzirs H, Chu M, Caplehorn J, Robertsn MD, Swann P. The involvement of drugs in drivers of motor vehicles killed in Australian road traffic crashes. Accid Anal Prev 2004; 36: 239-48.
  112. Bates MN, blakey TA. Role of cannabis in motor vehicle crashes. Epidemiol Rev 1999; 21: 222-32.
  113. Longo MC, Hunter CE, Lokan RJ, White JM, White MA. The prevalence of alcohol, cannabinoids, benzodiazepines and stimulants amongst injured drivers and their role in driver culpability. Part II: the relation between drug prevalence and drug concentration, and driver culpability. Accid Anal Prev 2000; 32: 623-32.
  114. Williams CM, Kirkham TC. Anandamide induces overeating: mediation by central cannabinoid (CB1) receptors. Psychopharmacology 1999; 143: 315-17.
  115. Di Marzo V, Goparaju SK, Wang L, Liu J, Batkai S, Jarai Z i col·ls. Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake. Nature 2001; 410: 822-25.
  116. Rodriguez de Fonseca F, Navarro M, Gomez R, Escuredo L, Nava F, Fu J i col·ls. An anorexic lipid mediator regulated by feeding. Nature 2001; 414: 209-12.
  117. Gomez R, Navarro M, Ferrer B, Trigo JM, Bilbao A, Del Arco I i col·ls. A peripheral mechanism for CB1 cannabinoid receptor-dependent modulation of feeding. J Neurosci 2002; 22: 9612-17.
  118. Cuerda MC, Bretón I, Cambor M, García P. Modulación farmacológica del apetito. Nutr Hosp 1998; 13: 69-75.
  119. Fride E, Ginzburg Y, Breuer A, Bisogno T, Di Marzo V, Mechoulam R. Critical role of the endogenous cannabinoid system in mouse pup suckling and growth. Eur J Pharmacol 2001; 11: 419; 207-14.
  120. Van Sickle MD, Oland LD, Ho W, Hillard CJ, Mackie K, Davison JS I col·ls. Cannabinoids inhibit emesis through CB1 receptors in the brainstem of the ferret. Gastroenterology 2001; 121: 767-74.
  121. Fan P. Cannabinoid agonists inhibit the activation of 5-HT3 receptors in rat nodose ganglion neurons. J Neurophysiol 1995; 73: 907-10.
  122. Parker AL, Mechoulam R, Schlievert C. Cannabidiol, a non-psychoactive component of cannabis and its synthetic dimethylheptyl homolog suppress nausea in an experimental model with rats. Neuroreport 2002; 13: 567-70.
  123. Parker LA, Mechoulam R, Schlievert C, Abbott L, Fudge ML, Burton P. Effects of cannabinoids on lithium-induced conditioned rejection reactions in a rat model of nausea. Psychopharmacology 2003; 166:156-62.
  124. Parker LA, Kwiatkowska M, Burton P, Mechoulam R. Effect of cannabinoids on lithium-induced vomiting in the Suncus murinus (house musk shrew). Psychopharmacology 2004;171:156-61.
  125. Kwiatkowska M, Parker LA, Burton P, Mechoulam R.A comparative analysis of the potential of cannabinoids and ondansetron to suppress cisplatin-induced emesis in the Suncus murinus (house musk shrew). Psychopharmacolgy 2004.
  126. Costa B, Colleoni M, Conti S, Parolaro D, Franke C, Trovato AE i col·ls. Oral anti-inflammatory activity of cannabidiol, a non-psychoactive constituent of cannabis, in acute carrageenan-induced inflammation in the rat paw. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004 (aprovat per publicar).
  127. Karler R, Turkanis SA. The cannabinoids as potentcial antiepileptics. J Clin Pharmacol 1981; 21: 437S-48S.
  128. Ozyurt E, Graham DI, Woodruff GN, McCulloch J. Protective effect of the glutamate antagonist, MK-801 in focal cerebral ischemia in the cat. J Cereb Blood Flow Metab 1988; 8: 138-43.
  129. Hollister LE. Health aspects of cannabis. Pharmacol Rev 1986; 38: 1-20.
  130. Pacifici R, Zuccaro P, Pichini S, Roset PN, Poudevida S, Farre M i col·ls. Modulation of the immune system in cannabis users. JAMA 2003; 289: 1929-31. Ref. SIETES
  131. McKallip RJ, Lombard C, Martin BR, Nagarkatti M, Nagarkatti PS. Delta(9) tetrahydrocannabinol-induced apoptosis in the thymus and spleen as a mechanism of immunosuppression in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 302: 451-65.
  132. Zurier RB. Prospects for cannabinoids as anti-inflammatory agents. J Cell Biochem 2003;88:462-6.
  133. Coates RA, Farewell VT, Raboud J, Read SE, MacFadden DK, Calzavara LM i col·ls. Cofactors of progression to acquired immunodeficiency syndrome in a cohort of male sexual contacts of men with human immunodeficiency virus disease. Am J Epidemiol 1990; 132: 717-22.
  134. Kaslow RA, Blackwelder WC, Ostrow DG, Yerg D, Palenicek J i col·ls. No evidence for a role of alcohol or other psychoactive drugs in accelerating immunodeficiency in HIV-1-positive individuals. A report from the Multicenter AIDS Cohort Study. JAMA 1989; 261: 3424-29.
  135. Williams SJ, Hartley JP, Graham JD. Bronchodilator effect of delta1-tetrahydrocannabinol administered by aerosol to asthmatic patients. Thorax 1976; 31: 720-23.
  136. McCallum RW, Soykan I, Sridhar KR, Ricci DA, Lange RC, Plankey MW. Delta-9-tetrahydrocannabinol delays the gastric emptying of solid food in humans: a double-blind, randomized study. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 77-80.
  137. Green K. Marijuana smoking vs cannabinoids for glaucoma therapy. Arch Ophtalmol 1998; 116: 1433-37.
  138. Anónimo. Marijuana speeds up sperm. Lancet 2003; 362: 1293. Ref. SIETES
  139. Hart S, Fischer OM, Ullrich A. Cannabinoids induce cancer cell proliferation via tumor necrosis factor alpha-converting enzyme (TACE/ADAM17)-mediated transactivation of the epidermal growth factor receptor. Cancer Res 2004; 64: 1943-50.
  140. Massi P, Vaccani A, Ceruti S, Colombo A, Abbracchio MP, Parolaro D. Antitumor effects of cannabidiol, a non-psychotropic cannabinoid, on human glioma cell lines. J Pharmacol Exp Ther 2004; 308: 838-45.
  141. Galve-Roperh I, Sanchez C, Cortes ML, del Pulgar TG, Izquierdo M, Guzman M. Antitumoral action of cannabinoids: involvement of sustained ceramide accumulation and extracellular signal-regulated kinase activation. Nat Med 2000; 6: 313-19.
  142. Bornheim LM, Everhart ET, Li J, Correia MA. Induction and genetic regulation of mouse hepatic cytochrome P450 by cannabidiol. Biochem Pharmacol 1994; 48: 161-71.
  143. Agrawal AK, Kumar P, Gulati A, Seth PK. Cannabis induced neurotoxicity in mice: effect of cholinergic (muscarinic) receptors and blood barrier permeability. Res Commun Subst Abuse 1989; 10: 155-68.
  144. Murphy LL, Steger RW, Smith MS, Bartke A. Effects of 9tetrahydrocannabinol, cannabinol, cannabidiol, alone and in combination on luteinizing hormone and prolactin release and on hypothalamic neurotransmitters in the male rat. Neuroendocrinology 1990; 52: 316-21.



Copyright © 1999-2014 Fundació Institut Català de Farmacologia.
Comentaris o dubtes sobre aquest espai web? Envia un e-mail.