Skip to topic | Skip to bottom

Ús terapèutic del cannabis FICF ©

Fundació Institut Català de Farmacologia

Cannabis
[Darrera revisió: 03 Apr 2006 - 11:53]

Start of topic | Skip to actions

Ús terapèutic del cannabis: Conclusions

Farmacologia

La planta del cànem conté més de 400 substàncies. D'aquestes, 61 tenen estructura de cannabinoide, la més important de les quals és el Δ9-tetrahidrocannabinol, principal responsable dels efectes psicoactius de la planta.

La quantitat de Δ9-tetrahidrocannabinol absorbida depèn de la via d'administració. Per inhalació de fum, l'absorció és ràpida i els efectes són immediats. Per via oral, la biodisponibilitat del Δ9-tetrahidrocannabinol és d'un 25-30%, els efectes s'inicien entre ½ i 2 h després de la seva ingestió i duren de 2 a 6 h. L'administració per via inhalada i per via sublingual en forma d'esprai sublingual i de comprimits d'extrets estandarditzats de cannabis és objecte d'investigació.

El Δ9-tetrahidrocannabinol es distribueix ràpidament als teixits més irrigats (cervell, pulmons, fetge); s'acumula en el teixit adipós d'on és alliberat lentament a la sang. S'han identificat 20 metabòlits del Δ9-tetrahidrocannabinol i dels seus derivats, alguns d'ells actius. El principal és l'11-OH-Δ9-THC. Els metabòlits inactius són eliminats per l'orina i la femta.

Fins ara s'han identificat dos receptors cannabinoides: el CB1 (principalment en el SNC) i el CB2 (en la melsa i cèl·lules immunitàries), i també tres famílies d'endocannabinoides (anandamida, 2-araquinodil-glicerol i èter de 2-araquinodil-gliceril) amb efectes similars als del Δ9-tetrahidrocannabinol. Els endocannabinoides se sintetitzen per hidròlisi d'un fosfolípid de les membranes de les neurones i altres cèl·lules prop del seu lloc d'acció, i es degraden ràpidament, fet que suggereix que podrien actuar com a intermediaris metabòlics moduladors de diverses activitats biològiques. En el sistema nerviós es comporten majoritàriament com a neuromoduladors inhibidors de la propagació de l'impuls nerviós, la transmissió sinàptica i l'alliberació de neurotransmissors. S'han relacionat amb la dopamina (activitat motora i secreció d'hormones adenohipofítiques), adrenalina, serotonina, glutamat, GABA (mecanismes d'aprenentatge i memòria) i pèptids opioides (dolor i mecanismes de recompensa). També s'ha suggerit que poden activar la fosfolipasa A2 i la síntesi d'àcid araquidònic i actuar sobre el receptor vaniloide de la capsaïcina, accions potencialment relacionades amb mecanismes d'analgèsia, i l'últim amb els efectes cardiovasculars dels endocannabinoides.

Les funcions fisiològiques precises del sistema cannabinoide no són del tot conegudes però diversos estudis suggereixen que participaria en la regulació de diferents funcions del sistema nerviós central i perifèric (coordinació i control del moviment, aprenentatge, memòria i creativitat, resposta a l'estrès i el dolor, regulació del son, de la temperatura corporal, de la gana, i mecanismes que determinen el reflex de succió i creixement dels nadons), el sistema immunològic (efecte immunomodulador d'increment d'algunes respostes humorals i cel·lulars), l'aparell cardiovascular (regulació de la pressió arterial) i la reproducció (fertilitat durant la preimplantació). En l'actualitat s'està investigant el seu paper en la neuroprotecció (traumatismes o lesions vasculars cerebrals), la proliferació cel·lular, la circulació (regulació de la pressió arterial en situacions patològiques i esdeveniments cardiovasculars) l'aparell digestiu, en la formació de l'os, i en l'exercici.

Els efectes descrits del cannabis sobre el sistema nerviós són lleugera eufòria, relaxació, augment de la sociabilitat i potenciació de les percepcions sensorials. Altres efectes habituals, menys desitjables, són afectació de la memòria, alteració de la percepció del pas del temps i menor rendiment en algunes activitats de coordinació motora. Pot produir episodis d'ansietat, sobretot a dosis altes. El Δ9-tetrahidrocannabinol produeix taquicàrdia, hipotensió ortostàtica i té efecte broncodilatador després de la seva administració per via oral o en aerosol. També té efecte antinauseós i antiemètic, estimulant de la gana i analgèsic. Pot disminuir la pressió intraocular, inhibir la motilitat gastrointestinal, el buidat gàstric i la secreció gàstrica. Els efectes immunitaris i sobre el sistema reproductor i endocrí no estan ben establerts.

Hi ha dos derivats comercialitzats a diversos països per a ús terapèutic; el dronabinol és Δ9-tetrahidrocannabinol sintètic i la nabilona és un derivat sintètic anàleg del Δ9-tetrahidrocannabinol.

Indicacions: Oncologia

Les nàusees i els vòmits són efectes indesitjats freqüents del tractament citostàtic. Actualment es considera que els inhibidors de la serotonina associats a corticoides són el tractament d'elecció per als pacients amb nàusees i vòmits aguts secundaris a quimioteràpics d'alt risc emetogen que contenen cisplatí. L'eficàcia del tractament antiemètic de les nàusees i els vòmits anticipatoris i tardans, així com el dels pacients amb factors de risc que reben quimioteràpia moderadament emetògena, no ha estat tan ben estudiada. Les proves clíniques sobre les quals es basen les recomanacions d'aquests grups són escasses i presenten limitacions metodològiques.

En el tractament de les nàusees i els vòmits aguts secundaris a pautes de quimioteràpia moderadament emetògenes, els cannabinoides (nabilona i dronabinol) han mostrat una eficàcia antiemètica superior a la de placebo i la d'altres antiemètics com la metoclopramida i la proclorperazina, amb una tendència a alleujar sobretot les nàusees. No obstant això, els assaigs clínics presenten limitacions metodològiques, sobretot pel que fa a l'heterogeneïtat de les neoplàsies estudiades i els quimioteràpics utilitzats, els cannabinoides i dosis utilitzades i els efectes indesitjats específics dels cannabinoides que poden haver afectat l'emmascarament.

La nabilona i el dronabinol són fàrmacs autoritzats a diversos països per a la prevenció de les nàusees i els vòmits secundaris a quimioteràpia que no han respost als tractaments antiemètics de referència. La nabilona està disponible a Espanya com a medicació estrangera a través dels serveis hospitalaris de fàrmacia.

D'altra banda, el sistema endocannabinoide s'ha relacionat amb la fisiopatologia de les nàusees i el vòmits. Estudis en animals suggereixen que el cannabidiol té efecte antinauseos per ell mateix. Els efectes antinauseós i antiemètic del cannabis estarien produïts per cannabinoides de la planta i per mecanismes diferents, i això podria explicar perquè alguns pacients refereixen que el cannabis redueix millor les nàusees que el THC o els seus derivats sintètics per via oral, tot i que no hi ha estudis rigorosos que ho confirmin.

L'eficàcia dels cannabinoides no ha estat comparada amb la dels inhibidors de la serotonina. De fet, aquests estudis serien difícils de justificar èticament en el tractament de les nàusees i els vòmits aguts, en els quals els inhibidors de la serotonina han mostrat una bona eficàcia. No obstant això, els diferents mecanismes d'acció antiemètica i antinauseosa d'ambdós tractaments justificaria la realització d'assaigs clínics que avaluessin l'eficàcia d'aquests dos tractaments administrats conjuntament.

No hi ha assaigs clínics, metodològicament correctes, que avaluïn l'eficàcia antiemètica del cannabis en el tractament de les nàusees i els vòmits secundaris a la quimioteràpia, ni tampoc hi ha actualment estudis en curs. D'altra banda, la realització d'aquests estudis és difícil per raons logístiques, metodològiques i legals. Tanmateix, les llargues sèries de casos publicades i els resultats d'alguns assaigs clínics suggereixen que el cannabis per via inhalada té efecte antinauseós i antiemètic superior al de placebo, sobretot en pacients joves i amb experiència d'ús de cannabis, probablement perquè el toleren millor.

Vies d'administració diferents de la inhalatòria fumant evitarien els efectes perjudicials del fum i al mateix temps millorarien la baixa biodisponibilitat de l'administració per via oral. Calen assaigs clínics en fase I i II de recerca de dosis amb extrets de cannabis administrats per via rectal, sublingual, transdèrmica i en aerosol.

També calen assaigs clínics en fase III amb un nombre suficient de pacients que avaluïn l'eficàcia antiemètica i antinauseosa del cannabis i els cannabinoides (nabilona i dronabinol) afegits al tractament de referència en els pacients amb nàusees i vòmits resistents als tractaments estàndard. Aquests estudis haurien d'avaluar per separat les nàusees i els vòmits anticipatoris, aguts i tardans, i també haurien d'incloure variables de qualitat de vida.

Actualment no hi ha estudis en curs que avaluïn l'eficàcia antiemètica d'extrets de cannabis. Mentre no disposem de més informació, la marihuana per via oral o fumada (en els pacients que no en toleren la ingesta) podria constituir una alternativa en pacients seleccionats. Tanmateix, cal tenir en compte les limitacions ètiques del metge a l'hora de recomanar l'administració d'un producte fumat, així com la manca d'informació disponible sobre la dosi mínima eficaç desitjable.

Fins que no es disposi de més proves clíniques, les recomanacions s'haurien d'individualitzar per a cada pacient. L'autodosificació començant amb dosis mínimes del producte i ajustant-les en funció dels efectes indesitjats seria una pauta d'administració possible en aquests pacients.

Indicacions: Neurologia

En els pacients amb esclerosi múltiple (EM) i en els lesionats medul·lars (LM) per causa traumàtica o per altres causes, l'espasticitat és un símptoma freqüent. La finalitat del seu tractament és reduir l'excés de to muscular a les extremitats afectades amb l'objectiu d'incrementar la capacitat funcional del pacient i reduir-hi la incomoditat.

Actualment hi ha proves preclíniques suficients per afirmar que els cannabinoides exògens i endògens disminueixen l'espasticitat, i que aquests efectes estan mediats pels receptors cannabinoides CB1 i CB2. Tot i que fins ara no se'ls havia atribuït un paper en el sistema nerviós central, els receptors CB2 participarien en part en el control de l'espasticitat.

Els resultats preliminars d'estudis experimentals en models animals d'EM suggereixen que els cannabinoides endògens i el sistema endocannabinoide podrien tenir un paper en el desenvolupament i el tractament de l'EM. Aquesta possibilitat obre noves alternatives terapèutiques amb un millor perfil d'efectes indesitjats, com per exemple els inhibidors de la degradació dels endocannabinoides o els cannabinoides més selectius sobre els receptors CB2. No obstant això, de moment no hi ha assaigs clínics que n'avaluïn l'eficàcia en el tractament de l'espasticitat. Les investigacions actuals tendents a aclarir el paper del sistema endocannabinoide en el desenvolupament i en els símptomes de l'EM permetran conèixer-ne millor els mecanismes bàsics i buscar alternatives farmacològiques amb un efecte més específic.

L'eficàcia del cànem en el tractament de l'espasticitat muscular en pacients amb EM i en lesionats medul·lars es basa en els resultats d'escassos assaigs clínics controlats amb placebo, així com en nombroses observacions anecdòtiques de millora subjectiva. Tot i que els cannabinoides no han mostrat eficàcia antiespàstica segons variables objectives, sí que poden millorar la sensació de rigidesa, el dolor i la qualitat del son, i podrien ser d'utilitat en els pacients que no responen als tractaments antiespàstics disponibles que, d'altra banda, tampoc no han mostrat una clara eficàcia.

Les dosis avaluades en els assaigs clínics han estat variables (2,5 a 35 mg al dia de THC per via oral). En gairebé tots els estudis s'ha realitzat una fase inicial d'escalada de dosis en funció de la tolerabilitat. En general els efectes indesitjats (sobretot somnolència i sedació) han estat freqüents, però ben tolerats.

Calen assaigs clínics metodològicament correctes i de llarga durada, amb un nombre suficient de pacients, que avaluïn l'eficàcia del cannabis i els cannabinoides en el tractament de l'espasticitat. Aquests estudis haurien d'incloure variables secundàries per avaluar els símptomes urinaris, el tremolor i el dolor, així com variables de qualitat de vida i d'avaluació de les activitats de la vida diària.

En l'actualitat al Regne Unit hi ha en marxa diversos estudis que compleixen aquests criteris metodològics. Caldrà esperar-ne els resultats per definir el possible lloc en terapèutica del cannabis i els seus derivats en el tractament simptomàtic, sobretot de l'espasticitat, que presenten els pacients amb EM i LM.

Indicacions: Dolor

L'efecte analgèsic dels cannabinoides és un dels més ben caracteritzats. Actualment hi ha proves suficients per afirmar que els cannabinoides disminueixen la reactivitat al dolor tant en models animals de dolor crònic neuropàtic com inflamatori, i que aquest efecte està mediat sobretot pels receptors cannabinoides CB1 en l'SNC i CB1 i CB2 en l'SNP.

El sistema cannabinoide té vies de transmissió cannabinèrgiques implicades en els mecanismes endògens del control del dolor. En estudis en animals s'ha vist que els cannabinoides i els opioides tenen un efecte sinèrgic sobre el dolor.

Hi ha pocs assaigs clínics que avaluïn l'eficàcia analgèsica dels cannabis i els cannabinoides en el dolor oncològic, i els que hi ha presenten limitacions metodològiques pel que fa al nombre de malalts, dosis, durada dels tractaments, preparats cannabinoides avaluats i mesures d'eficàcia, i es fa difícil treure'n conclusions. El THC (10-20 mg) per via oral ha mostrat una eficàcia analgèsica similar a la de la codeïna (60-120 mg) i superior a la de placebo, però amb efectes indesitjats neuropsiquiàtrics limitants de la dosi, com sedació i somnolència. El THC és l'únic que redueix l'espasticitat en pacients amb EM i LM.

Durant l'any 2003 s'han publicat com a mínim tres assaigs clínics que han avaluat l'eficàcia d'extrets de cannabis, THC i CT3 en el tractament del dolor neuropàtic. El THC i un extret de cannabis amb diferents proporcions de THC i CBD, administrats en forma d'esprai sublingual i afegits al tractament analgèsic de base, van mostrar una eficàcia analgèsica i en la millora de la qualitat del son superior a placebo en dos assaigs clínics amb un total de 82 pacients amb lesió del plexe braquial, dolor secundari a EM, LM o ciàtica per cirurgia espinal. El CT-3 o àcid ajulèmic, un anàleg sintètic d'un metabòlit del THC sense efectes psicoactius, s'ha mostrat eficaç en 21 pacients amb diversos tipus de dolor neuropàtic crònic.

Els resultats dels estudis realitzats suggereixen que els cannabinoides podrien oferir algun benefici com a tractament adjuvant del dolor oncològic i el neuropàtic. Els assaigs clínics en dolor postoperatori son negatius però han avaluat dosis baixes de cannabinoides.

Calen més assaigs clínics, metodològicament correctes, que avaluïn l'eficàcia del cannabis i els cannabinoides com a tractament adjuvant en els diferents tipus de dolor. Les variables d'eficàcia d'aquests estudis haurien d'incloure la millora del dolor, la necessitat d'opioides i variables de qualitat de vida.

En l'actualitat hi ha en marxa al Regne Unit diversos estudis que compleixen aquests criteris metodològics. Caldrà esperar-ne els resultats per avaluar si el cannabis i els seus derivats aporten algun benefici afegit al tractament de base en el dolor oncològic, el neuropàtic i el postoperatori.

Indicacions: Sida

Amb l'objectiu de millorar la morbimortalitat i la qualitat de vida dels pacients amb sida o amb certs càncers en fase terminal, el tractament de la síndrome d'anorèxia-caquèxia ha de ser individualitzat.

En animals els cannabinoides exògens i endògens poden produir hiperfàgia. Aquest efecte està mediat pels receptors cannabinoides CB1 centrals (de l'hipotàlem) i perifèrics (del budell prim).

Les investigacions actuals, tendents a aclarir el paper del sistema endocannabinoide en la regulació de la ingesta d'aliments, permetran desenvolupar alternatives farmacològiques amb un efecte més específic.

En alguns estudis de curta durada s'ha vist que el dronabinol augmenta la gana i ajuda a mantenir el pes dels pacients amb síndrome d'anorèxia-caquèxia. La marihuana fumada i el dronabinol per via oral no semblen tenir efecte sobre la càrrega viral dels pacients amb sida. Els progestàgens han mostrat una eficàcia lleugerament superior al dronabinol per augmentar la gana i el pes. La combinació de progestàgens i dronabinol no sembla tenir un efecte additiu. Els efectes indesitjats (episodis trombòtics, impotència) són el principal inconvenient dels progestàgens.

El dronabinol s'ha utilitzat com a orexigen amb resultats preliminars d'eficàcia i toxicitat favorables en pacients amb malaltia d'Alzheimer. Calen estudis amb un nombre suficient de pacients que els confirmin.

Fan falta més assaigs clínics, de més llarga durada i amb un nombre suficient de pacients, que avaluïn l'eficàcia del cannabis i cannabinoides a dosis superiors a les estudiades sobre l'augment de la gana i el pes, l'estat d'ànim i altres variables de qualitat de vida, en monoteràpia o afegits a altres tractaments.

Indicacions: Altres

Per poder utilitzar el THC en el tractament del glaucoma, caldrà que es desenvolupi una formulació farmacèutica per a aplicació local, que produeixi un efecte mantingut. Resultats preliminars suggereixen que l'aplicació tòpica del Win-55212-2 pot significar una contribució terapèutica rellevant en el tractament del glaucoma en pacients que no responen a altres tractaments. No obstant això, calen estudis amb un nombre suficient de pacients i de llarga durada que ho confirmin.

Pel que fa a les alteracions del moviment, els cannabinoides s'han avaluat en el tractament de l'epilèpsia, la malaltia de Parkinson, la corea de Huntington i la síndrome de Gilles de la Tourette.

Les dades actuals no suggereixen que el cannabis i els cannabinoides puguin ser eficaços en el tractament de l'epilèpsia. Ara per ara, la utilitat dels cannabinoides en el tractament de la malaltia de Huntington i en el control dels símptomes de la malaltia de Parkinson no està clara. No obstant això, podrien tenir un lloc en el tractament de les discinèsies secundaries a l'ús de fàrmacs dopaminèrgics en malalts amb malaltia de Parkinson.

Estudis preliminars suggereixen que els cannabinoides podrien millorar sobretot els tics de la síndrome de Gilles de la Tourette. No obstant això, calen estudis de més llarga durada amb un nombre suficient de pacients que confirmin aquests resultats.

No s'ha publicat cap assaig clínic controlat que avaluï l'eficàcia del cannabis i els cannabinoides en el tractament de la migranya.

El cannabis fumat o administrat en aerosol tindria un efecte broncodilatador en pacients asmàtics, similar al del salbutamol. Actualment s'estan desenvolupant cannabinoides més hidrosolubles per evitar els efectes perjudicials del fum o els possibles efectes irritatius dels dissolvents del THC (etanol) utilitzats fins ara.

La nabilona ha estat avaluada com a ansiolític amb resultats discrepants. No obstant això, la seva eficàcia ha estat inferior a la del diazepam.

L'experiència enregistrada en pacients sense grup de control suggereixen que el THC podria oferir algun efecte beneficiós en la pruïja per colèstasi, així com en la migranya. Calen estudis de més llarga durada amb un nombre suficient de pacients per avaluar la possible utilitat terapèutica del cannabis i els cannabinoides en aquests pacients.

El dexanabinol és un cannabinoide no psicoactiu que s'està desenvolupant com a neuroprotector en el tractament del traumatisme cranioencefàlic. Actualment hi ha assaigs clínics en fase III sobre aquesta qüestió s'està duent a terme a diversos països europeus.

Actualment hi ha en curs a Espanya un assaig clínic en fase I/II per avaluar l'eficàcia antitumoral del THC en el tractament del glioblastoma multiforme avançat.

Sanofi-Synthelabo ha desenvolupat un antagonista cannabinoide (Rimonabant®) per al tractament de l'obesitat. Actualment hi ha assaigs clínics en fase III amb resultats preliminars d'eficàcia i seguretat positius.

Efectes indesitjats i interaccions

Els efectes adversos del cannabis i els cannabinoides depenen de la via d'administració i de la durada de l'exposició.

Els efectes adversos aguts més freqüentment descrits han estat eufòria, disfòria, atacs de pànic, sedació, alteracions de la percepció, de la funció motora (atàxia, disàrtria i incoordinació), de la funció cognitiva, de la memòria, i psicosi. Estudis recents han trobat també una relació entre l'ús crònic de marihuana i esquizofrènia, depressió i ansietat.

Fins ara, no s'ha pogut demostrar que les alteracions de la funció cognitiva en fumadors crònics de cannabis siguin irreversibles. També hi ha dubtes sobre si el dèficit cognitiu augmenta amb el temps d'exposició.

La relació entre el cannabis i la psicosi està ben establerta. No obstant això, no hi ha proves concloents que pugui produir esquizofrènia. La teoria més acceptada és que podria precipitar-ne un episodi en persones amb antecedents, o exacerbar-ne els símptomes en malalts amb esquizofrènia.

El cannabis administrat a dosis baixes produeix taquicàrdia i a dosis altes bradicàrdia i hipotensió. També pot produir hipertensió supina, i hipotensió postural. Pot reduir el llindar de l'aparició d'angina en pacients amb malaltia coronària de base. Tanmateix, no sembla que pugui precipitar un infart agut de miocardi.

L'exposició crònica al fum resultant de la combustió del tabac i de la marihuana s'ha associat a bronquitis crònica, emfisema i metaplàsia escamosa. S'han descrit casos de càncer del tracte digestiu i respiratori, però no disposem d'estudis epidemiològics que hagin confirmat aquests riscs.

Tot i que estudis experimentals mostren que alguns cannabinoides tenen un efecte immunomodulador, no s'ha vist que aquest fet tingui implicacions en la pràctica clínica. Els efectes sobre la immunitat no estan ben establerts.

L'ús de cannabis fumat durant la gestació no sembla associar-se a risc de teratogènesi; en alguns estudis observacionals s'ha relacionat amb baix pes en néixer, augment del risc de complicacions durant el part i un retard en el desenvolupament cognitiu del nen, però la rellevància d'aquestes troballes no queda clara.

Estudis preliminars indiquen que l'ús de cannabis en pacients infectats amb virus de l'hepatitis C pot accelerar la progressió a cirrosi, motiu pel qual es desaconsella el seu ús en aquests pacients.

S'ha suggerit que el cannabis podria potenciar els efectes sedants de diferents fàrmacs depressors del sistema nerviós central, així com afavorir l'aparició de taquicàrdia quan s'administra concomitantment amb fàrmacs simpaticomimètics o anticolinèrgics. També s'han descrit interaccions entre el THC i els antiinflamatoris no esteroidals, la fisostigmina, els neurolèptics i els agonistes dopaminèrgics. No obstant, cal aclarir si el THC pot participar en interaccions amb altres fàrmacs.

Tolerància i dependència

Diversos estudis en animals d'experimentació han mostrat tolerància a alguns dels efectes dels cannabinoides. Aquests efectes podrien estar mediats per modificacions dels receptors CB1. No obstant això, les dosis avaluades en animals han estat molt superiors a les que l'ésser humà utilitza en la pràctica. En l'ésser humà el consum crònic de grans quantitats de cannabis pot produir tolerància als efectes subjectius (canvis de l'humor, alteració de la memòria) i a la taquicàrdia.

D'altra banda, no s'ha pogut demostrar una síndrome d'abstinència espontània en animals tractats amb dosis elevades de cannabinoides. Tanmateix, s'ha vist que en animals que n'han rebut dosis altes durant un temps, l'administració d'antagonistes cannabinoides pot induir aquesta síndrome. Diversos estudis han descrit interaccions bidireccionals entre els sistemes opioide i cannabinoide en els fenòmens de dependència. El risc que el consum de cannabis produeixi dependència és molt limitat; no s'han descrit signes de dependència en pacients que l'usen amb finalitat terapèutica. S'han descrit lleugers símptomes d'abstinència com inquietud motora, irritabilitat, lleugera agitació, insomni, alteració del traçat de l'EEG durant el son, nàusees, i dolor abdominal en voluntaris que n'havien rebut dosis altes d'una manera continuada per via oral. El risc de dependència de la marihuana és inferior a l'associat a tabac, heroïna, cocaïna, alcohol i tranquil·lizants.

Copyright © 1999-2014 Fundació Institut Català de Farmacologia.
Comentaris o dubtes sobre aquest espai web? Envia un e-mail.